Het land langs de Atlantische Kust was al bewoond lang voordat de eerste Engelse kolonisten voet aan wal zetten in Noord-Amerika. Er leefden meer dan twee dozijn Indiaanse groepen in de zuidoostelijke regio, die zich losjes uitstrekt van Noord-Carolina tot de Golf van Mexico. Tot deze groepen behoorden de Chickasaw (CHIK-uh-saw), Choctaw (CHAWK-taw), Creek (CREEK), Cherokee (CHAIR-oh-kee), en Seminole (SEH-min-ohl).
Ten tijde van het Europese contact hadden de meeste van deze Indiaanse groepen zich gevestigd in dorpen van 500 mensen of minder, en verbouwden zij maïs, bonen, pompoen, zonnebloemen, groenten, tabak, en andere gewassen. De Zuidoostelijke Indianen verzamelden ook bessen, noten, wilde planten en wortels uit de omringende bossen. Voor het grootste deel zorgden de vrouwen voor de akkers, terwijl de mannen jaagden, visten en handel dreven met elkaar en met andere groepen in het noorden en westen.
Het leven van de zuidoostelijke groepen veranderde, net als dat van de inheemse Amerikanen in het hele Amerikaanse continent, door de Europese verkenning en kolonisatie. De inheemse Amerikanen waren niet immuun voor pokken of andere ziekten die Europeanen met zich mee brachten, en de verspreiding van deze ziekten kostte duizenden inheemse mensen het leven. Anderen werden gedood of tot slaaf gemaakt door de Spaanse ontdekkingsreizigers die 16e-eeuwse expedities door het zuidoosten leidden. Deze factoren verzwakten de overgebleven stammen. Velen sloten zich aan bij grotere of sterkere groepen, zoals de Cherokee en de Creek.
Met de kolonisatie kwam ook de wens om de inheemse Amerikanen te bekeren tot het christendom en hen aan te moedigen (of te dwingen) om Europese culturen en tradities over te nemen. Deze pogingen hadden meer succes in het zuidoosten dan in de meeste delen van Noord-Amerika; vijf zuidoostelijke naties (de Creek, Cherokee, Choctaw, Chickasaw en Seminole) werden later bekend als de “Vijf Beschaafde Stammen”. De Europeanen beschouwden echter zelfs de meest “beschaafde” stammen als inferieur en golven van Europese immigranten drongen het land van de inheemse Amerikanen binnen. De zuidoostelijke groepen ondertekenden verdragen om land af te staan aan de koloniën en verhuisden, slechts gevolgd door nieuwe kolonisten op zoek naar nieuw land. Conflicten tussen Indianen en blanke kolonisten liepen vaak uit op geweld. De Indianen in het zuidoosten konden zich niet verdedigen tegen de schijnbaar eindeloze vraag naar land van de kolonisten. Net als andere Indianen werden zij verder naar het westen geduwd en uiteindelijk naar reservaatland.