Verschillende studies hebben aangetoond dat met het gebruik van vaste TSH bovengrenzen, 8-28% van de zwangere vrouwen een TSH concentratie hebben die als te hoog wordt beschouwd . Deze aantallen zijn veel groter dan de ruwweg 3-4% die een te hoog TSH zouden hebben als op de bevolking gebaseerde referentiebereiken zouden worden gebruikt om de bovengrenzen voor TSH vast te stellen. Medicalisering van een groep vrouwen van 8-28% is ongerechtvaardigd, onhoudbaar en zal waarschijnlijk meer kwaad dan goed doen. Verdere gegevens wijzen erop dat de bovengrens voor TSH hoger moet liggen. Door 14 studies samen te vatten waarin zwangerschapsspecifieke referentiebereiken voor TSH en/of FT4 op bevolkingsniveau werden berekend, kon onze groep aantonen dat in meer dan 90% van alle studies de bovengrens voor TSH hoger was dan 2,5 of 3,0 mU/l . Bovendien rapporteren de weinige studies die zijn uitgevoerd in een populatie waarvan is aangetoond dat deze voldoende jodium bevat, een bovengrens voor TSH van 4,04 en 4,34 mU/l , maar de effecten van de jodiumstatus van de populatie op de waarden van het referentiebereik moeten nog worden bestudeerd. Interessant is dat een grote gerandomiseerde gecontroleerde studie die ongeveer 100.00 zwangere vrouwen screende op subklinische hypothyreoïdie en hypothyroxinemie met behulp van de vaste TSH-afkappunten, zijn protocollen moest aanpassen omdat de TSH-bovengrens 4,0 mU/l bleek te zijn nadat ruwweg 15.000 vrouwen waren gescreend.
De 2017 ATA-richtlijnen bevelen nu het volgende aan:
- 1)
Bereken zwangerschapsspecifieke en labspecifieke referentiebereiken voor TSH en FT4
- 2)
Als 1 niet mogelijk is, neem dan een referentiebereik uit de literatuur over dat is afgeleid met een vergelijkbare assay en bij voorkeur ook in een populatie met vergelijkbare kenmerken (i.d. etniciteit, BMI, jodiumstatus)
- 3)
Als 1 en 2 niet mogelijk zijn, trek dan 0,5 mU/l af van het niet-zwangerschapsreferentiebereik (wat in de meeste centra zou resulteren in een cut-off van ruwweg 4,0 mU/l)
Mijn interpretatie van deze aanbevelingen is waarschijnlijk strikter dan die van de meeste endocrinologen of gynaecologen. Met laboratoriumspecifieke referentiebereiken kunnen vrouwen met een zwangerschapsgebonden schildklierafwijking beter worden geïdentificeerd dan met referentiebereiken die volgens een andere methode zijn vastgesteld. Het berekenen van labospecifieke referentiebereiken is niet moeilijk en elk ziekenhuis waar prenatale zorg wordt verleend zou in staat zijn om een goede studie uit te voeren tegen zeer lage kosten (d.w.z. minder dan een paar duizend euro/GBP), vooral wanneer wordt samengewerkt met de afdeling klinische chemie. Adequate referentiebereiken kunnen worden verkregen door ten minste 400 zwangere vrouwen te selecteren met een singleton zwangerschap, die vrij zijn van reeds bestaande schildklieraandoeningen, die geen schildklierinterfererende medicatie gebruiken, die geen IVF-behandeling hebben ondergaan en TPOAb-negatief zijn. Daarom ben ik van mening dat als een centrum geen labspecifieke referentiebereiken ter beschikking heeft, artsen niet automatisch moeten overgaan tot stap 2 of 3 van de aanbevelingen van de richtlijn, maar moeten proberen labspecifieke referentiebereiken te verkrijgen. Het berekenen van dergelijke referentiebereiken zal onmiddellijk de kwaliteit van de klinische diagnose van schildklierdisfunctie bij zwangerschap verbeteren. Wanneer specifieke expertise ontbreekt, zijn groepen die zich bezighouden met schildklier en zwangerschap (waaronder onze groep) meer dan bereid hun ervaring te delen.
Hoewel het duidelijk lijkt dat vaste bovenste TSH-grenswaarden van 2,5 mU/l of 3,0 mU/l niet langer als adequaat kunnen worden beschouwd, lijken de nieuwe ATA-richtlijnen één uitzondering te maken. Een nieuwe aanbeveling geeft aan dat behandeling met levothyroxine kan worden overwogen bij een TSH boven het referentiebereik bij TPOAb-negatieve vrouwen, terwijl bij TPOAb-positieve vrouwen behandeling kan worden overwogen vanaf een TSH boven 2,5 mU/L . Dit is gebaseerd op gegevens uit observationele studies waaruit blijkt dat er een hoger risico is op een miskraam en vroegtijdige bevalling bij TPOAb-positieve vrouwen met een hoog-normale TSH-concentratie (d.w.z. boven ruwweg 2,5 mU/L). Nieuwe studies die pas kort na de bekendmaking van de nieuwe richtlijnen werden gepubliceerd, konden echter geen gunstig effect van behandeling met levothyroxine aantonen voor vrouwen met een TSH boven 2,5 mU/L, maar vonden wel gunstige effecten voor vrouwen met een TSH boven 4,0 mU/L . Er zijn echter grotere studies nodig om deze bevindingen te bevestigen en de werkelijke TSH concentratie te identificeren vanaf welke de uitkomst van klinisch ongunstige uitkomsten verhoogd is.
Hoewel er veel aandacht is gegaan naar het definiëren van de bovengrens voor TSH, is de definitie van schildklierdisfunctie ook afhankelijk van de FT4 concentratie. Bijvoorbeeld, in een hypothetische patiënt met een TSH van 5,5 mU/l, zal de FT4-concentratie bepalen of er sprake is van open hypothyreoïdie of subklinische hypothyreoïdie. Het onderscheid tussen deze klinische ziekte-entiteiten kan grote gevolgen hebben voor de klinische work-up en aanpak. Hoewel sommige studies twijfel hebben gezaaid over de validiteit van FT4 immunoassays tijdens de zwangerschap, is het belangrijk te beseffen dat de overgrote meerderheid van de patiënten zich presenteren tijdens de vroege zwangerschap waarbij de assay interferentie door schildklierhormoon bindende proteïnen niet relevant is (alleen relevant tijdens het derde trimester). Bovendien zullen laboratoriumspecifieke referentiebereiken voor FT4 nog steeds correct vrouwen met echt laag of echt hoog FT4 identificeren, aangezien er een hoge correlatie bestaat tussen FT4-concentraties gemeten met immunoassays en na disequilibriumdialyse of met LCMS . Het alternatief om de niet-zwangerschapsgrenzen voor totaal T4 met 150% te verhogen lijkt niet haalbaar gezien de zwangerschapsleeftijdspecifieke veranderingen en het ontbreken van een verband tussen totaal T4 en ongunstige uitkomsten