Topical Tazarotene Gel, 0.1%, as a Novel Treatment Approach for Atrophic Postacne Scars

Key Points

Vraag Is topical tazarotene gel, 0.1%, werkzaam bij de behandeling van atrofische postacne littekens?

Bevindingen In deze gerandomiseerde klinische studie met een split-face studieopzet die 34 gelijke behandelingsgebieden omvatte, werd een significante en vergelijkbare klinisch relevante verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde in atrofische acne littekens in het gezicht waargenomen bij het 6 maanden follow-up bezoek voor tazarotene en microneedle therapie, de actieve controle.

Tazarotene gel, 0,1%, is een nieuwe behandelingsbenadering voor atrofische postacne littekens, met een werkzaamheid en verdraagbaarheid die vergelijkbaar is met microneedle therapie.

Acne vulgaris is een veel voorkomend dermatologisch probleem waarmee artsen in de klinische praktijk te maken krijgen. Het wordt over het algemeen gezien bij adolescenten, en bij de meeste van deze individuen is er een verbetering van de acne met de leeftijd. Blijvende complicaties van acne, zoals littekenvorming en postinflammatoire hyperpigmentatie, veroorzaken bij sommige patiënten echter psychologisch leed. Littekenvorming als gevolg van acne komt bij de meeste patiënten voor, waarbij ongeveer 40% van de patiënten met acne klinisch relevante littekenvorming ontwikkelt.1,2 Er is een hogere Dermatology Life Quality Index score, dus een lagere kwaliteit van leven, waargenomen bij patiënten met littekenvorming na acne in vergelijking met een controlepopulatie.3 Daarom moeten professionals in de gezondheidszorg, naast het controleren van actieve acne, ook littekenvorming na acne aanpakken.

Microneedling is een veelgebruikte procedure die in de praktijk wordt gebruikt om atrofische littekenvorming na acne te behandelen. Het klinisch nut ervan is bewezen.4-6 Een reeks van 3 tot 5 behandelsessies met een interval van 2 tot 4 weken resulteert meestal in een verbetering van 50% tot 70%.7 De doeltreffendheid van microneedling is vergeleken met andere dermatologische procedures voor postacne littekens, zoals chemische peeling,8 cryorolling,9 of koolstofdioxide laserbehandeling,10 meestal als combinatietherapie. Vergelijkende studies met thuisbehandeling voor acnelittekens ontbreken echter.

Topische retinoïden, zoals adapaleen en tazaroteen, verhogen het dermale collageen door hun werking op fibroblasten.11 De gunstige effecten van adapaleen bij het voorkomen van atrofische acnelittekens zijn vastgesteld.12 Topische retinoïden zijn ook met succes gebruikt voor acne littekens.13 Een topische thuisbehandeling met een vergelijkbare werkzaamheid als microneedling en die goed verdragen wordt, zou een nuttige aanvulling zijn op het arsenaal voor de behandeling van acne littekens. Daarom hebben we in deze studie de potentiële bruikbaarheid van topische tazaroteen voor de behandeling van atrofische postacne littekens geëvalueerd. Microneedling werd geselecteerd als de actieve controle vanwege zijn bewezen werkzaamheid voor de behandeling van atrofische acnelittekens.

Methodieken

Dit was een prospectieve, gerandomiseerde, actief gecontroleerde, observer-blinde pilotstudie uitgevoerd in de polikliniek dermatologie van een tertiair zorginstituut in India van 2 juni 2017 tot 28 februari 2018 (proefprotocol in supplement 1). In totaal werden 850 patiënten met acne die de algemene polikliniek van onze dermatologische afdeling bezochten, gescreend voor inclusie in de studie. Hiervan werden 66 patiënten die voldeden aan de inclusie- en exclusiecriteria doorverwezen naar de polikliniek dermatochirurgie. Na uitsluiting van patiënten van wie de mogelijkheid om deel te nemen aan de laatste follow-up als gevolg van geografische of logistieke problemen twijfelachtig was en degenen die niet bereid waren om deel te nemen, werden 36 patiënten opgenomen in de studie (figuur 1). In de split-face studieopzet die in de huidige studie werd gebruikt, werd één kant van het gezicht gerandomiseerd voor behandeling met ofwel microneedling ofwel topische tazarotene gel, 0,1%. De toewijzing werd centraal verborgen. De random nummer tabel werd gegenereerd door een van ons (M.R.), en T.N. en S.D. schreven de deelnemers in. Laboratoriumpersoneel met weinig kennis over de studie wees de deelnemers aan de interventies toe op basis van de willekeurig gegenereerde nummers. De microneedling procedure werd uitgevoerd door T.P.A. en de uitkomstbeoordelingen werden uitgevoerd door T.N., die geblindeerd was voor de interventie. Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Postgraduate Institute of Medical Education and Research in Chandigarh, India, en volgt de Verklaring van Helsinki.14 Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Inclusie- en exclusiecriteria

Patiënten met graad 2 tot graad 4 atrofische acnelittekens in het gezicht, beoordeeld met behulp van het Goodman and Baron15 kwalitatieve globale graderingssysteem voor littekens en zonder chirurgische of laserbehandeling van acnelittekens in het voorafgaande 1 jaar, werden geïncludeerd. De uitsluitingscriteria waren: actieve acne; geschiedenis van keloïdale neiging of hypertrofische littekens; littekenvorming in het gezicht door andere oorzaken dan acne; collageen vaatziekte of bloedingsstoornis; een actieve infectie in het gezicht; zwangere of zogende vrouwen; bekende overgevoeligheid voor tazaroteen; jonger dan 18 jaar; gebruik van anticoagulantiatherapie of aspirine.

Uitkomsten

Het primaire resultaat was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de ernstgraad van acne littekens bij de 3- en 6-maanden follow-upbezoeken. De secundaire uitkomsten waren de tevredenheid van de patiënt, beoordeeld met behulp van een PGA-score (Patient Global Assessment) en bijwerkingen.

Patiëntbeoordeling

Tijdens het eerste bezoek van de deelnemer werden de demografische basiskenmerken, de medische voorgeschiedenis en de onderzoeksresultaten genoteerd en werden er basisfoto’s gemaakt. Dermatologisch onderzoek naar het huidtype, het overheersende littekentype (ijspriem, boxcar of rollend) en de ernst van het litteken volgens de Goodman en Baron15,16 kwalitatieve en kwantitatieve acne litteken grading systemen werden uitgevoerd (door T.N.) bij elke patiënt.

Qualitative and Quantitative Acne Scarring Grading Systems

Voor de kwalitatieve beoordeling kregen maculair gepigmenteerde littekens een cijfer 1, en milde atrofische littekens die niet zichtbaar waren op sociale afstanden van 50 cm of meer een cijfer 2.15 Gematigde littekens die zichtbaar waren op sociale afstanden kregen een cijfer 3, en littekens die niet konden worden platgemaakt door de huid met de hand op te rekken kregen een cijfer 4.

Het kwantitatieve beoordelingssysteem houdt rekening met zowel het type als het aantal littekens.16 Volgens dit systeem werden lagere cijfers toegekend aan maculaire en milde atrofische littekens (1) dan aan matige (2) of ernstige (3) atrofische littekens of aan hyperplastische (4) littekens. De aldus verkregen numerieke waarde werd vervolgens vermenigvuldigd met een factor op basis van het aantal van elk type laesie, waarbij de vermenigvuldigingsfactor voor 1 tot 10 littekens 1 was, voor 11 tot 20 littekens 2, en voor meer dan 20 littekens 3.

Behandelingsprotocollen

De behandeling voor protocol A bestond uit 4 sessies microneedling met maandelijkse tussenpozen (0, 1, 2, en 3 maanden). De behandeling voor protocol B bestond uit de toepassing van tazaroteengel, 0,1%, eenmaal per nacht gedurende de gehele studieperiode van 3 maanden.

Microneedling

Microneedling-behandeling werd uitgevoerd met een standaard dermaroller (192 naalden met een lengte van 1,5 mm) door dezelfde onderzoeker (T.P.A.) eenmaal per maand gedurende 4 maanden. Een topisch verdovingsmengsel van lignocaïne en prilocaïne werd 1 uur voor de procedure in een dikke laag onder occlusie op het gelaat aangebracht. Microneedling werd uitgevoerd door de dermaroller met gelijkmatige en stevige druk in 4 verschillende richtingen (d.w.z. loodrecht en diagonaal ten opzichte van elkaar) te rollen met een heen-en-weer beweging tot 8 keer (een totaal van 32 passes) of tot het eindpunt van uniforme pinpoint bloeding was bereikt. Na de behandeling werd het gebied bevochtigd met zoutwaterpads. De deelnemers werden geïnstrueerd strikte fotoprotectiemaatregelen te nemen, waaronder het aanbrengen van een breedspectrum zonnebrandcrème met beschermingsfactor 30 over het gehele gezicht.

Topische Tazarotene Gel, 0.1%

De patiënten kregen de instructie eenmaal daags ’s avonds een dun laagje tazarotene gel, 0,1%, op het aangetaste gebied aan te brengen door een hoeveelheid gel ter grootte van een erwt in de handpalm te leggen en met de top van een vinger de hele gezichtshelft te bestrijken. Patiënten die last hadden van een droog gezicht mochten overdag een vochtinbrengende crème gebruiken (voor het hele gezicht), maar het gebruik van andere medicatie op het gezicht was verboden.

Follow-up

Alle patiënten werden gedurende 3 maanden met tussenpozen van een maand gevolgd en vervolgens op de zesde maand na het bezoek aan de basislijn. Er werden digitale foto’s gemaakt tijdens de 3- en 6-maanden follow-up bezoeken. Elk ongewenst voorval dat door een patiënt werd ervaren, werd afzonderlijk genoteerd voor elke zijde van het gezicht bij elk follow-up bezoek. Bovendien werd de verdraagbaarheid van de medicatie geëvalueerd door erytheem, branderigheid, peeling en droogheid te beoordelen.

Severity scoring met de Goodman en Baron kwalitatieve en kwantitatieve acne litteken grading systemen werd uitgevoerd bij de 3- en 6-maanden follow-up bezoeken (door T.N.). Een verbetering met 2 kwalitatieve graden werd als uitstekend beschouwd, met 1 graad als goed, en met 0 graad als een slechte respons. Klinische foto’s van de patiënten gemaakt tijdens de 3- en 6-maanden follow-upbezoeken werden aan het einde van de studie bekeken en vergeleken met de basisopnames door een geblindeerde, onafhankelijke dermatoloog (T.N.) voor klinische verbetering en gescoord op een schaal van 0 (geen verbetering) tot 10 (maximale verbetering). De responsscores werden aangeduid als slecht (0-3), goed (4-7) en uitstekend (8-10).17 De patiënten voerden een zelfbeoordeling uit aan de hand van PGA-scores gaande van 0 (geen verbetering) tot 10 (maximale verbetering) tijdens de follow-upbezoeken van 3 en 6 maanden. Scores van 0 tot 3 werden als onbevredigend beschouwd, 4 tot 7 als bevredigend, en 8 tot 10 als zeer bevredigend. De resultaten werden dus zowel objectief als subjectief geëvalueerd.

Fotografische evaluatie

Twee kanten van het gezicht werden gefotografeerd met een digitale camera van 16,1 megapixels tijdens de basisbezoeken en de 3- en 6-maanden follow-upbezoeken. De digitale foto’s werden genomen onder consistente achtergrond-, positie- en lichtomstandigheden. De foto’s werden gemaakt op een afstand van 50 en 10 cm van het gezicht.

Statistische analyse

De steekproefomvang werd geschat op basis van eerdere studies naar microneedling. De steekproefomvang voor de huidige studie was 32 patiënten bij 80% power en 95% CI. Om rekening te houden met mogelijke uitvallers, includeerden we 36 patiënten. Gegevensanalyse werd uitgevoerd op de evalueerbare populatie. Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS, versie 22.0 voor Windows (SPSS Inc). Discrete categorische gegevens werden gepresenteerd als aantal en percentage; continue gegevens werden gepresenteerd als gemiddelde en SD of mediaan en interkwartiel bereik, zoals vereist. De normaliteit van de kwantitatieve gegevens werd geëvalueerd met behulp van de Kolmogorov-Smirnov test. Voor tijdgerelateerde variabelen van de scores of voor vergelijking van de scores van de 2 aangezichtskanten werden Wilcoxon signed rank tests of McNemar tests toegepast. Vergelijkingen van categorische gegevens werden geëvalueerd met Pearson χ2-toetsen of Fisher exact toetsen, al naar gelang het geval. Alle statistische tests waren 2-zijdig, en α = .05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Van de 36 patiënten die voor deze studie werden gerekruteerd, voltooiden 34 patiënten de uiteindelijke follow-up en werden zij opgenomen in de uiteindelijke gegevensanalyse. De klinisch-demografische gegevens van de deelnemers aan de studie zijn vermeld in tabel 1. Alle patiënten hadden kwalitatieve graad 3 of 4 acne littekens bij het eerste bezoek aan de basislijn. Noch de kwantitatieve noch de kwalitatieve littekenbeoordeling toonden significante verschillen in de ernst van de acne-littekens op de basislijn tussen de behandelingsgroepen.

De veranderingen in de ernst van acne-littekens Binnen en tussen behandelingsgroepen

Beide behandelingsprotocollen zorgden voor een significante verbetering van de kwantitatieve score voor de ernst van acne-littekens ten opzichte van de uitgangssituatie (tabel 2). Een algemene verbetering in de score vanaf het bezoek aan de uitgangslijn tot het laatste bezoek (zesde maand) werd waargenomen bij 31 deelnemers (91,2%) in beide behandelgroepen, terwijl 3 deelnemers (8,8%) geen verbetering hadden ten opzichte van hun uitgangsscore (P < .001). Wanneer het totale verschil in verbetering tussen de 2 behandelingsgroepen vanaf het basisbezoek tot het eindbezoek werd geanalyseerd, hadden 10 deelnemers (29,4%) een betere verbetering aan de kant van microneedling, 6 deelnemers (17,6%) hadden een betere verbetering aan de kant van tazaroteen (P = .40), en 18 deelnemers (52,9%) hadden een vergelijkbare verbetering aan beide zijden van het gezicht (zie bijvoorbeeld de patiënt in figuur 2).

De verbetering in de kwalitatieve ernst van acne-littekens wordt gegeven in tabel 3. De veranderingen in de kwalitatieve acne-scores ten opzichte van het bezoek aan de basislijn waren niet significant binnen noch tussen de behandelingsgroepen gedurende de gehele onderzoeksperiode.

Factoren Geassocieerd met verbetering van de ernst van acnelittekens

We hebben de resultaten beoordeeld met betrekking tot patiëntkenmerken (leeftijd, geslacht en fototype van de huid), kenmerken van acnelittekens (overheersend littekentype en duur van de ziekte) en eerder ondergane behandelingen (orale isotretinoïne voor acne of topische retinoïden voor acnelittekens). Alleen eerdere blootstelling aan isotretinoïne was gecorreleerd met de uitkomstmaat verbetering in acne litteken scores. De deelnemers die eerder waren blootgesteld aan isotretinoïne waren meer tevreden over de individuele behandelingsmodaliteit, hoewel er geen verschil werd waargenomen voor de kwantitatieve of kwalitatieve score (eTabel in supplement 2).

Complicaties

Er werden geen ernstige complicaties gemeld voor beide behandelingsmethoden gedurende de gehele onderzoeksperiode. Alle patiënten hadden procedurele pijn en erytheem na microneedling. Erytheem dat langer dan 24 uur aanhield werd waargenomen bij 7 deelnemers (19,4%) na microneedling, en 2 patiënten hadden postinflammatoire hyperpigmentatie aan de kant van de microneedling. Tazaroteen veroorzaakte droogheid bij 13 patiënten (36,1%) en schilfering bij 8 patiënten (22,2%). Geen van deze bijwerkingen was substantieel genoeg om de medicatie te staken. Deze bijwerkingen werden waargenomen tijdens het begin van de tazarotene-therapie en werden met succes onder controle gehouden met topische emolliënten. Doorbraakacne werd waargenomen bij 3 patiënten (8,3%) en werd behandeld met een combinatie van benzoylperoxide en clindamycine topische crème.

Discussie

In het huidige klinische onderzoek werd een aanzienlijke verbetering van de ernst van acne-littekens gevonden met zowel een behandeling met micronaalden als met tazarotene gel, 0,1%. Vergelijkbare percentages patiënten (91,2%) in beide groepen hadden een algehele verbetering van hun kwantitatieve acne litteken ernst scores (P < .001); dus zowel microneedling en toepassing van tazarotene bleken effectieve therapeutische opties te zijn. De kwantitatieve acne litteken ernst score aan de microneedling kant van het gezicht verbeterde met 3.0 (2.0-4.0), en de verbetering van deze score aan de kant van het gezicht die tazarotene kreeg was 2.5 (2.0-4.0), wat aangeeft dat beide methoden resulteerden in een vergelijkbare verbetering van de kwantitatieve acne ernst (tussen groep vergelijking, P = .42). De gemiddelde (SD) PGA score was iets maar significant beter voor de microneedling behandeling vergeleken met die voor tazarotene toepassing (5,86 vs 5,76 , P < .001). De mediane (interkwartiel bereik) onafhankelijke dermatoloog score was ook vergelijkbaar voor beide methoden (microneedling, 5,5 vs tazarotene 4,5 , P = .67). De kwalitatieve score voor de ernst van acne-littekens verbeterde echter niet significant bij beide behandelingen.

De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft tazaroteen, een topisch acetyleen retinoïde van de derde generatie, in juni 1997 goedgekeurd voor acne vulgaris.18 Topisch tazaroteen in de vorm van een 0,1% gel, 0,1% crème of 0,1% foam is therapeutisch werkzaam.19-21 Een eerdere studie heeft de superieure werkzaamheid van tazarotene gel, 0,1%, boven adapaleen, 0,1%, aangetoond bij de behandeling van acne.22 Tazarotene crème, 0,1%, bleek maculaire acne littekens significant te verbeteren in vergelijking met adapalene gel, 0,3%.23 De huidige studie toonde aan dat tazarotene gel, 0,1%, ook effectief was voor de behandeling van atrofische acne littekens, met een effectiviteit vergelijkbaar met die van microneedling.

We vonden een significante correlatie tussen eerdere blootstelling aan orale isotretinoïne en tevredenheid van de patiënt. Retinoïden verminderen collagenase, wat kan leiden tot een ophoping van collageen in littekenweefsel.24 Een recente systematische review die de veiligheid van kleine dermatologische chirurgische ingrepen na recent gebruik van isotretinoïne documenteert, pleit voor vroegtijdige interventie van acnelittekens.25 Patiënten in de huidige studie met een voorgeschiedenis van isotretinoïnebehandeling hadden betere PGA-scores na 3 maanden microneedling- of tazarotene-therapie dan patiënten die niet eerder aan isotretinoïne waren blootgesteld; maar na 6 maanden hadden alleen patiënten in de tazarotene-groep superieure PGA-scores. Hoewel de ophoping van collageen beschouwd wordt als een nadeel van isotretinoïnebehandeling wegens de ontwikkeling van hypertrofische littekens, wijst het betere resultaat van de atrofische acne littekens bij beide behandelingsgroepen bij patiënten met een voorgeschiedenis van isotretinoïnebehandeling erop dat de ophoping van collageen in dit geval eigenlijk gunstig kan zijn. Collageen inductie begint enkele weken na microneedling therapie.7,26 Daarom zou een betere collageen inductie na 3 maanden microneedling therapie, zelfs bij deelnemers die niet zijn blootgesteld aan isotretinoïne, de gunstige effecten van isotretinoïne na 6 maanden kunnen hebben gemaskeerd.

Tazarotene werd goed verdragen door de patiënten gedurende het hele onderzoek. Droogheid en schilfering werden gemeld bij minder dan een derde van de deelnemers. Vergelijkbaar met een eerdere studie die ernstige cutane bijwerkingen had gemeld bij slechts ongeveer 3% van de deelnemers,27 geen van de patiënten in de huidige studie vertoonde ernstige bijwerkingen met tazarotene therapie. De bijwerkingen van microneedling waren ook minimaal en rechtvaardigden niet het staken van de behandeling.

De resultaten van verschillende interventies voor atrofische acnelittekens variëren sterk tussen de studies. Deze variabiliteit kan worden toegeschreven aan de vele verschillende voorwaarden die tussen deze studies bestaan, waaronder de aanvankelijke ernst van het litteken, protocol en apparaat gebruikt voor microneedling, gebruik van een hulpstof, aantal patiënten, instrumenten gebruikt voor scoring, uitgevoerde statistische analyse, en duur van de follow-up. Een directe vergelijking van eerdere studies is dus niet eenvoudig. Echter, in tegenstelling tot eerdere studies, werd in de huidige studie gebruik gemaakt van gevalideerde meetinstrumenten voor de ernst van acne littekens (zowel kwantitatief als kwalitatief) en van beoordelingen van littekenverbetering door patiënt en arts in de uitkomstbeoordelingen. Eerdere studies over microneedling therapie rapporteerden verbetering in kwartielscores, waarbij de meeste studies een verbetering van 50% tot 75% lieten zien.4,6 In onze studie toonde subjectieve scoring door de onafhankelijke dermatoloog een verbetering van 55% met microneedling therapie en 45% met tazarotene behandeling, wat geen klinisch relevant of statistisch significant verschil was tussen de behandelingsgroepen. In een studie van Fabbrocini et al,28 werd na 10 maanden follow-up een verbetering van een subjectieve basisscore van 7,5 tot 4,9 (verandering van score, 2,6) vastgesteld. Onlangs toonden Alam et al29 een verbetering van de Goodman en Baron kwantitatieve score van 3,4 aan na 6 maanden met microneedling therapie; daarentegen toonde de passieve controle arm een verbetering van de score van 0,4. Het resultaat van de microneedling therapie in onze studie, een verandering van de score van 3,0, komt overeen met de gepubliceerde literatuur. Bovendien is het resultaat van de behandeling met tazaroteen, een verandering in de Goodman en Baron kwantitatieve score van 2,5, niet alleen vergelijkbaar met het resultaat in de actieve arm, maar ook met de in de literatuur gerapporteerde resultaten van microneedling. Omdat weinig studies het gebruik van topische retinoïden voor de behandeling van acne littekens hebben onderzocht, is een vergelijking waarbij de werkzaamheid van tazarotene en andere topische retinoïden wordt geëvalueerd niet haalbaar.

Meer, hoewel het bewijs voor de werkzaamheid van tazarotene toepassing bij actieve acne robuust is,21,23,27,30 is het bewijs voor de werkzaamheid van microneedling therapie gebaseerd op studies waarbij gebruik werd gemaakt van fractionele radiofrequente microneedling apparaten.31,32 Hoewel deelnemers aan studies met deze apparaten een verbetering van de acne vertonen, blijkt dat dit type therapie moet worden voortgezet om het bereikte resultaat te behouden.32 Het gebruik van een modaliteit zoals tazarotene die acne-opflakkeringen voorkomt en tegelijkertijd acnelittekens aanpakt, is dus een praktische aanvulling op de klinische praktijk.

Beperkingen

De beperkingen van deze studie zijn onder meer de korte follow-up van 6 maanden. Omdat collageenopbouw een continu proces is dat langer dan een jaar duurt,26,33 kunnen de waargenomen resultaten anders zijn bij een langere follow-up. Daarom zijn verdere studies met een langere follow-up nodig om de bevindingen van de huidige studie te valideren. Bovendien werden de waargenomen resultaten niet gestaafd door een histopathologische beoordeling van het collageenprofiel.34

Conclusies

We vonden een significante verbetering in de ernst van acne littekens na behandeling met tazarotene die vergelijkbaar was met de verbetering na microneedling therapie, de actieve controle. De bijwerkingen waren minimaal bij beide behandelingen. Daarom zou tazarotene gel, 0,1%, een nuttig alternatief zijn voor microneedling bij de behandeling van atrofische acne littekens. Een dergelijke thuisbehandelingsoptie voor acne-littekens kan de afhankelijkheid van artsen en de uitgaven voor gezondheidszorg voor patiënten met postacne-littekens verminderen.