What’s this about P-Glycoprotein?

Wat is P-glycoproteïne?

P-glycoproteïne (P-gp) is een plasmamembraaneiwit dat fungeert als een gelokaliseerd drugstransportmechanisme, waarbij geneesmiddelen actief uit de cel worden geëxporteerd. Het effect van P-gp op de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van geneesmiddelen – waaronder proteaseremmers – in het lichaam is groot. De activiteit van P-gp verlaagt bijvoorbeeld de intracellulaire concentratie van geneesmiddelen tegen kanker, waardoor resistentie tegen deze geneesmiddelen kan ontstaan. Hetzelfde kan gelden voor proteaseremmers.

Wat is de functie van P-gp?

De normale fysiologische functie van P-gp in afwezigheid van therapeutica of toxinen is onduidelijk. Studies van MDR-1 knock-out muizen (muizen die in het laboratorium speciaal zijn gefokt voor de afwezigheid van het MDR-1 gen en dus voor het ontbreken van P-gp activiteit) laten zien dat zij een normale levensvatbaarheid, vruchtbaarheid en een scala van biochemische en immunologische parameters hebben. Voorspelbaar is wel dat zij een vertraagde kinetiek en klaring van vinblastine hebben, en dat zij hoge concentraties van bepaalde geneesmiddelen (vinblastine, ivermectine, cyclosporine A, dexamethason en digoxine) in hun hersenen accumuleren. De muizen vertoonden ook een duidelijke toename van de gehalten van deze geneesmiddelen in de tests, de eierstokken en de bijnier in vergelijking met wild-type muizen. Er is gerapporteerd dat sommige MDR-1a knock-out muizen een ernstige, spontane darmontsteking ontwikkelen die lijkt op de menselijke inflammatoire darmziekte; dit is echter niet waargenomen door andere onderzoekers.

Werkingsmechanisme

De meeste gepubliceerde gegevens suggereren dat P-gp werkt als een transmembraanpomp die geneesmiddelen uit het celmembraan en het cytoplasma verwijdert. Verder is voorgesteld dat P-gp werkt als een hydrofobe stofzuiger of “flippase”, die geneesmiddelen transporteert van het binnenste blad van de lipide bilaag van de plasmamembraan naar het buitenste blad of naar het externe medium.

P-gp substraten en remmers

Er zijn verschillende pogingen gedaan om verbindingen te classificeren op basis van hun effect op of interactie met P-gp. Een aantal chemische stoffen, waaronder geneesmiddelen tegen kanker, zijn ingedeeld op basis van hun effect op de ATPase-activiteit van het menselijke P-gp. Klasse I verbindingen stimuleren in lage concentraties de ATPase activiteit en in hoge concentraties remmen zij deze. Uit kinetische analyses blijkt dat zij een hoge affiniteit hebben voor de actieve plaats en een lage affiniteit voor de remmende plaats. Hiertoe behoren vinblastine, verapamil en taxol. Klasse II-verbindingen stimuleren de ATPase-activiteit op een dosis-afhankelijke wijze zonder enige remming en hebben alleen interactie met de actieve site. Hiertoe behoren bisantreen, valinomycine en diltiazem. Klasse III-verbindingen, die zich met hoge affiniteit binden aan de remmende plaats, remmen zowel de basale als de door verapamil gestimuleerde ATPase-activiteit. Hiertoe behoren cyclosporine A, rapamycine en gramicidine D. Sommige studies ondersteunen een model van P-gp waarin er een regio of meerdere regio’s van interactie zijn in plaats van één of twee eenvoudige bindingsplaatsen. Moleculen die interageren met P-gp kunnen worden geclassificeerd als “substraat” of “antagonist”. Ook is aangetoond dat één mogelijk werkingsmechanisme voor P-gp-gemedieerde resistentie tegen chemotherapeutische middelen via genherschikking verloopt.

P-gp en HIV

Alle HIV-proteaseremmers die momenteel worden gebruikt, worden getransporteerd door P-gp, met affiniteiten in de volgorde ritonavir>nelfinavir>indinavir>saquinavir. In MDR-1a knock-out muizen waren de plasmaspiegels van indinavir, saquinavir en nelfinavir 2-5 keer hoger in vergelijking met controlemuizen. Dit wijst er sterk op dat P-gp transport op intestinaal en/of hepatisch niveau de systemische biologische beschikbaarheid van deze geneesmiddelen beperkt. Het effect van P-gp op de beperking van de orale biologische beschikbaarheid en de weefseldistributie van proteaseremmers heeft duidelijke implicaties voor de effectiviteit van proteaseremmer-bevattende schema’s. Een slechte penetratie van proteaseremmers in de hersenen, testis en andere “veilige plaatsen” kan leiden tot een de facto compartimentele mono- of duale antiretrovirale therapie met voortdurende HIV-replicatie en resistentieontwikkeling.

Blokkade van P-gp kan nuttig zijn om een betere intestinale absorptie, biologische beschikbaarheid en penetratie van proteaseremmers in HIV-vluchtige plaatsen en een verminderde uitscheiding mogelijk te maken. Het kan ook proteaseremmers bevattende regimes vereenvoudigen door de orale doses van proteaseremmers en de frequentie waarmee ze worden ingenomen te verlagen. Hogere proteaseremmerspiegels op deze plaatsen kunnen resulteren in een grotere onderdrukking van de virale replicatie op deze plaatsen, maar zij kunnen ook ongewenste bijwerkingen hebben. Deze effecten beperken zich mogelijk niet tot proteaseremmers, maar kunnen zich uitbreiden tot andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Het antidiarreemiddel loperamide bijvoorbeeld is een opiaat dat perifeer werkt en de hersenen slecht penetreert. In MDR-1a knock-out muizen vertoont loperamide echter sterke morfineachtige effecten op het centrale zenuwstelsel.

Hiv-proteaseremmers kunnen worden geremd door P-gp-remmers als cyclosporine A, verapamil, en PSC833. Ritonavir, saquinavir, nelfinavir en indinavir blijken ook het transport van enkele van de bekende P-gp substraten te remmen. Maar met uitzondering van ritonavir en mogelijk saquinavir zijn de P-gp-remmende effecten van de proteaseremmers zwakker dan die van de gevestigde remmers zoals verapamil of cyclosporine A.

Het P-gp transportsysteem heeft duidelijk belangrijke implicaties voor HIV-infectie en de behandeling daarvan. Er moet nog veel worden begrepen. De effecten van P-gp expressie, of veranderingen in P-gp expressie, op het immuunsysteem van HIV-geïnfecteerde personen moeten volledig worden bestudeerd en geëvalueerd. De invloed van P-gp expressie en de remming ervan op proteaseremmer therapie moet worden beoordeeld.

Veel gebruikte geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze door de P-glycoproteïne uit menselijke cellen worden geëxporteerd:

Kankergeneesmiddelen

• Actinomycine-D
• Daunorubicine
• Doxorubicine
• Paclitaxel
• Teniposide
• Vinblastine
• Vincristine

HIV-geneesmiddelen (PI’s)

• Amprenavir
• Indinavir
• Nelfinavir
• Ritonavir
• Saquinavir

Andere betrokken geneesmiddelen

• Colchicine
• Domperidon
• Etoposide
• Loperamide
• Ondansetron
• Rifampicine
• Rhodamine-123

Cardiale geneesmiddelen

• Digoxine
• Quinidine

Immunosuppressiva

• Cyclosporin-A
• FK506

Steroïde middelen

• Dexamethason