Ácidos gordos de cadeia linear ocorrem em dois tipos: saturados e insaturados.
Ácidos gordos de cadeia linear saturadosEdit
Tal como β-oxidação, a síntese de ácidos gordos de cadeia linear ocorre através das seis reacções recorrentes mostradas abaixo, até que o ácido palmítico de 16-carbonos seja produzido.
Os diagramas apresentados mostram como os ácidos gordos são sintetizados em microrganismos e listam as enzimas encontradas na Escherichia coli. Estas reacções são realizadas por ácido gordo sintetase II (FASII), que em geral contém múltiplas enzimas que actuam como um único complexo. FASII está presente em procariotas, plantas, fungos e parasitas, bem como em mitocôndrias.
Em animais, bem como em alguns fungos como a levedura, estas mesmas reacções ocorrem em ácido gordo sintase I (FASI), uma proteína dimérica grande que tem todas as actividades enzimáticas necessárias para criar um ácido gordo. FASI é menos eficiente que FASII; no entanto, permite a formação de mais moléculas, incluindo ácidos gordos de “cadeia média” através da terminação precoce da cadeia.
Após a formação de um ácido gordo de carbono 16:0, pode sofrer várias modificações, resultando em dessaturação e/ou alongamento. O alongamento, começando com estearato (18:0), é realizado principalmente na ER por várias enzimas ligadas por membranas. As etapas enzimáticas envolvidas no processo de alongamento são principalmente as mesmas que as realizadas pela FAS, mas as quatro principais etapas sucessivas do alongamento são realizadas por proteínas individuais, que podem estar fisicamente associadas.
| Step | Enzyme | Reacção | Descrição |
|---|---|---|---|
| (a) | Acetyl CoA:ACP transacylase | >>>Activates acetyl CoA for reaction with malonyl-ACP | |
| Malonyl CoA:ACP transacylase |
 |
||
| (c) | 3-ketoacyl-ACP synthase | Reage cadeia de acilo-ACP com cadeia de malonil-ACP que se prolonga | |
| (d) | 3-ketoacyl-ACP reductase | Reduz o carbono 3 cetona a um grupo hidroxila | |
| (e) | 3-Hydroxyacyl ACP dehydrase | Eliminates water | |
| (f) | Enoyl-ACP reductase | Reduz a dupla ligação C2-C3. | |
Nota que durante a síntese de gordura o agente redutor é o NADPH, enquanto que o NAD é o agente oxidante na beta-oxidação (a decomposição dos ácidos gordos em acetil-CoA). Esta diferença exemplifica um princípio geral de que o NADPH é consumido durante as reacções biossintéticas, enquanto que o NADH é gerado nas reacções de rendimento energético. (Assim, o NADPH é também necessário para a síntese do colesterol da acetil-CoA; enquanto que o NADH é gerado durante a glicólise). A fonte do NADPH é dupla. Quando o malato é oxidativamente descarboxilado por “enzima málica ligada ao NADP+” para formar piruvato, formam-se CO2 e NADPH. O NADPH é também formado pela via do fosfato pentose que converte glucose em ribose, que pode ser utilizada na síntese de nucleótidos e ácidos nucleicos, ou pode ser catabolizado para piruvato.
Conversão de hidratos de carbono em ácidos gordosEditar
Nos seres humanos, os ácidos gordos são formados a partir de hidratos de carbono predominantemente no fígado e tecido adiposo, bem como nas glândulas mamárias durante a lactação.
O piruvido produzido por glicólise é um intermediário importante na conversão de hidratos de carbono em ácidos gordos e colesterol. Isto ocorre através da conversão do piruvato em acetil-CoA na mitocôndria. Contudo, esta acetil-CoA precisa de ser transportada para o citosol onde ocorre a síntese dos ácidos gordos e do colesterol. Isto não pode ocorrer directamente. Para obter a acetil-CoA citosólica, o citrato (produzido pela condensação de acetil-CoA com oxaloacetato) é removido do ciclo do ácido cítrico e transportado através da membrana mitocondrial interna para o citosol. Aí é clivada pela lisase de citrato de ATP em acetil-CoA e oxaloacetato. O oxaloacetato pode ser utilizado para gluconeogénese (no fígado), ou pode ser devolvido à mitocôndria como malato. A acetil-CoA citosólica é carboxilase de acetil-CoA carboxilase em malonil-CoA, o primeiro passo empenhado na síntese de ácidos gordos.
Os animais não podem ressintetizar os hidratos de carbono dos ácidos gordosEditar
O principal combustível armazenado nos corpos dos animais é a gordura. A gordura de um adulto jovem armazena em média entre cerca de 15- 20 kg, mas varia muito dependendo da idade, sexo, e disposição individual. Em contraste, o corpo humano armazena apenas cerca de 400 g de glicogénio, dos quais 300 g estão fechados dentro dos músculos esqueléticos e não estão disponíveis para o corpo como um todo. Os cerca de 100 g de glicogénio armazenados no fígado são esgotados no prazo de um dia de fome. Depois disso, a glicose que é libertada no sangue pelo fígado para uso geral pelos tecidos do corpo, tem de ser sintetizada a partir dos aminoácidos glucogénicos e alguns outros substratos gluconeogénicos, que não incluem ácidos gordos.
Ácidos gordos são decompostos em acetil-CoA por meio de oxidação beta dentro das mitocôndrias, enquanto que os ácidos gordos são sintetizados a partir de acetil-CoA fora das mitocôndrias, no citosol. As duas vias são distintas, não só no local onde ocorrem, mas também nas reacções que ocorrem, e nos substratos que são utilizados. As duas vias são mutuamente inibitórias, impedindo que a acetil-CoA produzida pela beta-oxidação entre na via sintética através da reacção da acetil-CoA carboxilase. Também não pode ser convertida em piruvato, pois a reacção de descarboxilação piruvato é irreversível. Em vez disso, condensa-se com oxaloacetato, para entrar no ciclo do ácido cítrico. Durante cada volta do ciclo, dois átomos de carbono deixam o ciclo como CO2 nas reacções de descarboxilação catalisadas pela isocitrato desidrogenase e alfa-ketoglutarato desidrogenase. Assim, cada volta do ciclo do ácido cítrico oxida uma unidade de acetil-CoA enquanto regenera a molécula de oxaloacetato com a qual a acetil-CoA se tinha originalmente combinado para formar ácido cítrico. As reacções de descarboxilação ocorrem antes da formação do malato no ciclo. O malato é a única substância que pode ser removida da mitocôndria para entrar na via gluconeogénica para formar glicose ou glicogénio no fígado ou em qualquer outro tecido. Não pode portanto haver conversão líquida de ácidos gordos em glucose.
Apenas as plantas possuem as enzimas para converter a acetil-CoA em oxaloacetato a partir do qual o malato pode ser formado para ser finalmente convertido em glucose.
Regulamento
Acetil-CoA é formada em malonil-CoA pela acetil-CoA carboxilase, altura em que a malonil-CoA é destinada a alimentar a via de síntese de ácidos gordos. A acetil-CoA carboxilase é o ponto de regulação na síntese saturada de ácidos gordos de cadeia recta, e está sujeita tanto à fosforilação como à regulação alostárica. A regulação por fosforilação ocorre principalmente nos mamíferos, enquanto que a regulação alostárica ocorre na maioria dos organismos. O controlo alostárico ocorre como inibição de feedback por palmitoyl-CoA e activação por citrato. Quando existem níveis elevados de palmioyl-CoA, o produto final da síntese de ácidos gordos saturados, activa alostericamente a acetil-CoA carboxilase para prevenir a acumulação de ácidos gordos nas células. O citrato actua para activar a acetil-CoA carboxilase sob níveis elevados, porque níveis elevados indicam que existe acetil-CoA suficiente para alimentar o ciclo de Krebs e conservar energia.
Níveis elevados de insulina no plasma sanguíneo (por exemplo após as refeições) causam a desfosforilação da acetil-CoA carboxilase, promovendo assim a formação de malonil-CoA a partir da acetil-CoA, e consequentemente a conversão de hidratos de carbono em ácidos gordos, enquanto que a epinefrina e o glucagon (libertados no sangue durante a fome e o exercício) causam a fosforilação desta enzima, inibindo a lipogénese em favor da oxidação dos ácidos gordos através da beta-oxidação.
Ácidos gordos de cadeia recta não saturadosEdit
Dessaturação anaeróbiaEdit
Muitas bactérias utilizam a via anaeróbia para sintetizar ácidos gordos insaturados. Esta via não utiliza oxigénio e depende das enzimas para inserir a dupla ligação antes do alongamento, utilizando a maquinaria normal de síntese de ácidos gordos. Na Escherichia coli, esta via é bem compreendida.
- FabA é um β-hidroxidecanoyl-ACP desidrase – é específica para a síntese de ácidos gordos saturados de 10-carbono intermediário (β-hydroxydecanoyl-ACP).
- FabA catalisa a desidratação de β-hydroxydecanoyl-ACP, provocando a libertação de água e a inserção da dupla ligação entre C7 e C8 contando a partir da extremidade metílica. Isto cria o intermediário trans-2-decenoyl.
- FabB é uma síntese β-ketoacyl-ACP que prolonga e canaliza os intermediários para a via principal de síntese de ácidos gordos. Quando a FabB reage com o intermediário cis-decenoyl, o produto final após o alongamento será um ácido gordo insaturado. Os dois principais ácidos gordos insaturados feitos são Palmitoleoyl-ACP (16:1ω7) e cis-vaccenoyl-ACP (18:1ω7).
li>O intermediário trans-2-decenoyl pode ser desviado para a via normal de síntese de ácidos gordos saturados por FabB, onde a dupla ligação será hidrolisada e o produto final será um ácido gordo saturado, ou FabA catalisará a isomerização no intermediário cis-3-decenoyl.
A maioria das bactérias que sofrem de dessaturação anaeróbia contêm homólogos de FabA e FabB. Clostridia são a principal excepção; têm uma enzima nova, ainda por identificar, que catalisa a formação da dupla ligação cis.
Regulação
Este caminho é submetido a regulação transcripcional por FadR e FabR. FadR é a proteína mais amplamente estudada e tem sido atribuída características bifuncionais. Actua como activador da transcrição de fabA e fabB e como repressor do regulador de oxidação β. Em contraste, FabR actua como repressor para a transcrição de fabA e fabB.
Dessaturação aeróbiaEdit
A dessaturação aeróbia é a via mais difundida para a síntese de ácidos gordos insaturados. É utilizada em todos os eucariotas e em alguns procariotas. Esta via utiliza a dessaturação para a síntese de ácidos gordos insaturados de substratos saturados de ácidos gordos a todo o comprimento. Todas as dessaturasções requerem oxigénio e acabam por consumir NADH, embora a dessaturação seja um processo oxidativo. As dessaturases são específicas para a dupla ligação que induzem no substrato. Em Bacillus subtilis, a desaturase, Δ5-Des, é específica para induzir uma ligação cis-double na posição Δ5. Saccharomyces cerevisiae contém uma dessaturase, Ole1p, que induz a ligação cis-double em Δ9.
Nos mamíferos a dessaturação aeróbica é catalisada por um complexo de três enzimas ligadas por membrana (NADH-cytochrome b5 reductase, cytochrome b5, e uma dessaturase). Estas enzimas permitem que o oxigénio molecular, O2, interaja com a cadeia saturada de acilo-calcário, formando uma dupla ligação e duas moléculas de água, H2O. Dois electrões provêm de NADH + H+ e dois da ligação única na cadeia de ácido gordo. Estas enzimas de mamíferos são, contudo, incapazes de introduzir ligações duplas nos átomos de carbono para além de C-9 na cadeia do ácido gordo). Assim, os mamíferos não podem sintetizar linoleato ou linolenato (que têm ligações duplas nas posições C-12 (= Δ12), ou C-12 e C-15 (= Δ12 e Δ15), respectivamente, assim como na posição Δ9), nem o ácido araquidónico polinsaturado, 20-carbono que é derivado do linoleato. Todos estes são denominados ácidos gordos essenciais, o que significa que são exigidos pelo organismo, mas só podem ser fornecidos através da dieta alimentar. (O ácido araquidónico é o precursor das prostaglandinas que cumprem uma grande variedade de funções como hormonas locais.)
Ácidos gordos de cadeia ímparEdit
Ácidos gordos de cadeia ímpar (OCFAs) são os ácidos gordos que contêm um número ímpar de átomos de carbono. Os OCFAs mais comuns são os derivados saturados C15 e C17, respectivamente ácido pentadecanóico e ácido heptadecanóico. A síntese de ácidos gordos de cadeia par é feita através da montagem de precursores de acetil-CoA, contudo, o propionil-CoA em vez de acetil-CoA é utilizado como primário para a biossíntese de ácidos gordos de cadeia longa com um número ímpar de átomos de carbono.
RegulamentoEm B. subtilis, esta via é regulada por um sistema de dois componentes: DesK e DesR. DesK é uma quinase associada à membrana e DesR é um regulador transcripcional do gene des. A regulação responde à temperatura; quando há uma queda na temperatura, este gene é upregulado. Os ácidos gordos insaturados aumentam a fluidez da membrana e estabilizam-na sob temperaturas mais baixas. DesK é a proteína do sensor que, quando há uma diminuição da temperatura, auto-fosforilará. DesK-P irá transferir o seu grupo fosforilo para DesR. Duas proteínas DesR-P irão dimerizar e ligar-se aos promotores de ADN do gene des e recrutar RNA polimerase para iniciar a transcrição.
Pseudomonas aeruginosa
Em geral, a síntese de ácidos gordos anaeróbios e aeróbios insaturados não ocorrerá dentro do mesmo sistema, no entanto Pseudomonas aeruginosa e Vibrio ABE-1 são excepções. Enquanto P. aeruginosa sofre principalmente dessaturação anaeróbia, também sofre duas vias aeróbias. Uma via utiliza uma Δ9-desaturase (DesA) que catalisa a formação de uma dupla ligação nos lípidos de membrana. Outra via utiliza duas proteínas, DesC e DesB, juntas para actuar como uma Δ9-desaturase, que insere uma dupla ligação numa molécula saturada de ácido gordo-CoA. Esta segunda via é regulada pela proteína repressora DesT. O DesT é também um repressor da expressão fabAB para dessaturação anaeróbica quando em presença de ácidos gordos insaturados exógenos. Isto funciona para coordenar a expressão das duas vias dentro do organismo.