Avisos
Incluído como parte da secção de PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Toxicidade embrionária
ARAVA pode causar danos fetais quando administrada à mulher grávida. A teratogenicidade e a letalidade embrionária ocorreram em estudos de reprodução animal com leflunomida em doses inferiores ao nível de exposição humana .
ARAVA está contra-indicada para uso em mulheres grávidas . Excluir a gravidez antes de iniciar o tratamento com fêmeas de potencial reprodutivo com ARAVAin . Aconselhar as fêmeas de potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com ARAVA e durante um procedimento acelerado de eliminação de medicamentos após o tratamento com ARAVA. Se uma mulher ficar grávida enquanto toma ARAVA, interromper o tratamento com ARAVA, informar a paciente sobre o risco potencial para um feto, e realizar um procedimento acelerado de eliminação de drogas para alcançar concentrações plasmáticas não detectáveis de teriflunomida, o metabolito activo da leflunomida .
P>Upon descontinuar o ARAVA, recomenda-se que todas as fêmeas com potencial reprodutivo sejam submetidas a um procedimento acelerado de eliminação de drogas. As mulheres que recebem tratamento com ARAVA e desejam engravidar devem interromper o ARAVA e submeter-se a um procedimento acelerado de eliminação de medicamentos, o que inclui a verificação de que as concentrações plasmáticas do metabolito activo da leflunomida, teriflunomida, são inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL). Com base em dados animais, as concentrações plasmáticas humanas de teriflunomida inferiores a 0,02 mg/L(0,02 mcg/mL) deverão ter um risco embrionário mínimo .
Hepatotoxicidade
Lesão hepática grave, incluindo insuficiência hepática fatal, foi relatada em alguns pacientes tratados com ARAVA. Os doentes com doença hepática pré-existente ou crónica, ou aqueles com alanina-aminotransferase sérica (ALT) superior ao dobro dos limites superiores do normal ( > 2xULN) antes de iniciar o tratamento, não devem ser tratados com ARAVA. Tenha cuidado quando o ARAVA é administrado com outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. A monitorização dos níveis de ALT é recomendada pelo menos mensalmente durante seis meses após o início do ARAVA, e posteriormente a cada 6-8 semanas. Se a elevação de ALT > 3 dobras ULN ocorrer, interromper a terapia de ALT e investigar a causa. Se for provável que o ARAVA seja induzido, realizar o procedimento de eliminação de fármacos acelerada e monitorizar testes hepáticos semanais não normalizados Se a lesão hepática induzida por ARAVA for improvável porque foi encontrada alguma outra causa, pode ser considerado o reinício da terapia com ARAVAterapia.
Se o ARAVA e o metotrexato forem dados concomitantemente, seguir as directrizes do American College of Rheumatology (ACR) para monitorizar a toxicidade hepática com ALT, AST, e testes de albumina sérica.
Procedimento para a Eliminação Acelerada do ARAVA e do seu Metabolito Activo
O metabolito activo da leflunomida, teriflunomida, iselimina lentamente a partir do plasma .
A utilização de um procedimento acelerado de eliminação de drogas reduzirá drasticamente as concentrações plasmáticas de leflunomida e o seu metabolito activo,teriflunomida. Portanto, um procedimento acelerado de eliminação deve ser considerado em qualquer altura após a descontinuação do ARAVA, e em particular, quando um doente tiver sofrido uma reacção adversa grave (por exemplo, hepatotoxicidade, infecção grave, supressão da medula óssea, síndrome de Steven Johnson, necrólise toxicepidérmica, neuropatia periférica, doença pulmonar intersticial), suspeita de hipersensibilidade, ou tiver engravidado. Recomenda-se que todas as mulheres com potencial de procriação sejam submetidas a um procedimento acelerado de eliminação após o tratamento com ARAVA.
Sem o uso de um procedimento acelerado de eliminação de medicamentos, pode levar até 2 anos para atingir concentrações de teriflunomida plasmática de lessthan 0,02 mg/L, a concentração plasmática não associada à toxicidade embrionária em animais.
Aliminação pode ser acelerada através dos seguintes procedimentos:
- Administrar colestiramina 8 gramas oralmente 3 vezes por dia durante 11 dias.
- Em alternativa, administrar 50 gramas de carvão activado em pó (feito em suspensão) oralmente cada 12 horas durante 11 dias.
Verificar concentrações de teriflunomida plasmática inferiores a 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) através de dois testes separados com pelo menos 14 dias de intervalo. Se as concentrações de teriflunomida plasmática forem superiores a 0,02 mg/L, tratamento com repeatcholestyramina e/ou carvão activado.
A duração do tratamento acelerado de eliminação de fármacos pode ser modificada com base no estado clínico e tolerabilidade do procedimento de eliminação. O procedimento pode ser repetido conforme necessário, com base nas concentrações deteriflunomida e estado clínico.
A utilização do procedimento acelerado de eliminação de fármacos pode resultar potencialmente no retorno da actividade da doença se o paciente tivesse correspondido ao tratamento ARAVA.
Immunossupressão, supressão da medula óssea, e risco de infecções graves
ARAVA não é recomendado para pacientes com imunodeficiência grave, displasia da medula óssea, ou infecções graves e descontroladas. Se ocorrer uma infecção grave, considere interromper a terapia com ARAVA e iniciar o procedimento acelerado de eliminação de medicamentos. Medicamentos como o ARAVA que têm potencial de imunossupressão podem fazer com que os pacientes sejam mais susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas, especialmente pneumonia por Pneumocystis jiroveci, tuberculose (incluindo tuberculose extra-pulmonar), e aspergilose. Foram relatadas infecções graves, incluindo sepse, que podem ser fatais, em doentes que recebem ARAVA,especialmente pneumonia por Pneumocystis jiroveci e aspergilose. A maioria dos relatos foram confundidos por terapia imunossupressora concomitante e/ou doença comorbida que, além da artrite reumatóide, pode predispor os doentes à infecção.
Casos de tuberculose foram observados em estudos clínicos com teriflunomida, o metabolito do ARAVA. Antes de iniciar o ARAVA, todos os pacientes devem ser rastreados para uma tuberculose activa e inactiva (“latente”), de acordo com os testes de diagnóstico comummente utilizados. O ARAVA não foi estudado em doentes internados com um rastreio positivo da tuberculose, e a segurança do ARAVA em indivíduos com infecção por tuberculose latente é desconhecida. Os doentes com testes positivos no rastreio da tuberculose devem ser tratados por práticas médicas padrão antes do tratamento com ARAVA e monitorizados cuidadosamente durante o tratamento com ARAVA para possível reactivação da infecção.
Pancytopenia, agranulocitose e trombocitopenia foram notificados em doentes que recebem ARAVA sozinhos. Estes eventos foram relatados com mais frequência em doentes que receberam tratamento concomitante com ohmetrexate ou outros agentes imunossupressores, ou que tinham recentemente descontinuado estas terapias; em alguns casos, os doentes tinham uma história prévia de anomalia hematológica tão significativa.
Os doentes que tomam ARAVA devem ter a contagem de plaquetas, glóbulos brancos e hemoglobina ou hematócrito monitorizados na linha de base e mensalmente durante seis meses após o início da terapia e a cada 6 a 8 semanas a seguir. Se utilizados com metotrexato concomitante e/ou outros potenciais imunossupressores, a monitorização crónica deve ser mensal. Se a evidência de supressão da medula óssea ocorrer num doente que esteja a tomar ARAVA, parar o tratamento com ARAVA, e realizar um procedimento acelerado de eliminação de medicamentos para reduzir a concentração plasmática do metabolito activo de ARAVA, teriflunomida .
Em qualquer situação em que se decida mudar do ARAVA para outro agente anti-reumático com um potencial conhecido de supressão hematológica, seria prudente monitorizar a toxicidade hematológica, porque haverá sobreposição de exposição sistémica a ambos os compostos.
Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica, E Reacções com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos
Casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise toxicepidérmica, e reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos(VESTUÁRIO) têm sido relatados em doentes que recebem ARAVA. Se um paciente que esteja a tomar ARAVA desenvolver qualquer uma destas condições, parar o tratamento com ARAVA e realizar um procedimento de eliminação de fármacos anacelerada .
Perturbações Malignas e Linfoproliferativas
O risco de malignidade, particularmente perturbações linfoproliferativas, é aumentado com o uso de alguns medicamentos de imunossupressão. Não foi relatado qualquer aumento aparente na incidência de doenças malignas e linfoproliferativas nos ensaios clínicos com ARAVA, mas seriam necessárias doses maiores e estudos a mais longo prazo para determinar se existe um risco aumentado de doenças malignas ou linfoproliferativas com ARAVA.
Neuropatia periférica
Casos de neuropatia periférica foram relatados em doentes internados com ARAVA e em estudos clínicos com teriflunomida, a activemetabolite da leflunomida. A maioria dos pacientes recuperou após a interrupção dos tratamentos, mas alguns pacientes apresentavam sintomas persistentes. Idade superior a 60 anos, medicamentos neurotóxicos concomitantes, e diabetes podem aumentar o risco de neuropatia periférica. Se um doente que toma ARAVA desenvolver uma neuropatia periférica, considerar a interrupção do tratamento com ARAVA e a realização de um procedimento acelerado de eliminação de drogas .
Doença Pulmonar Interestelar
Doença Pulmonar Interestelar e o agravamento da doença pulmonar pré-existente foram notificados durante o tratamento com ARAVA e foram associados a resultados fatais . O risco de doença pulmonar intersticial associada a ARAVA é aumentado em doentes com antecedentes de doença pulmonar intersticial. A doença pulmonar intersticial é uma desordem apotencialmente fatal que pode ocorrer de forma aguda em qualquer momento durante a terapia e tem uma apresentação clínica variável. Novos sintomas pulmonares, tais como tosse e dispneia, com ou sem febre associada, podem ser áreas de descontinuação da terapia ARAVA e de investigação adicional, conforme apropriado. Se a descontinuação da ARAVA for necessária, considerar a realização de um procedimento acelerado de eliminação de drogas .
Vacinações
Não há dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança das vacinações durante o tratamento com ARAVA. A vacinação com vacinas vivas não é, no entanto, recomendada. A longa meia-vida do metabolito activo de ARAVA deve ser considerada quando se contempla a administração de uma vacina viva após a cessação de ARAVA.
Monitorização da pressão do sangue
Em estudos controlados por placebo com o metabolito activo de ARAVA, teriflunomida, foram observadas elevações na pressão sanguínea em alguns sujeitos. A pressão arterial deve ser verificada antes de se iniciar o tratamento com ARAVA e monitorizada periodicamente a partir daí.
Toxicologia não clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
Não foi observada nenhuma evidência de carcinogenicidade num bioensaio de 2 anos em ratos em doses orais de leflunomida até à dose máxima tolerada de 6 mg/kg (aproximadamente 1/40 a exposição máxima do sistema teriflunomida humano com base na AUC). Contudo, os ratos machos num bioensaio de 2 anos exibiram um aumento da incidência em linfoma a uma dose oral de 15 mg/kg, as doses mais elevadas estudadas (1,7 vezes a exposição teriflunomida humana com base na AUC). Ratos fêmeas, no mesmo estudo, exibiram um aumento da incidência de adenomas broncoalveolares e carcinomas relacionados com a dose combinada a partir de 1,5 mg/kg (aproximadamente 1/10 da exposição teriflunomida humana com base na AUC). Não se conhece o significado das descobertas em ratos relativamente ao uso clínico de ARAVA.
p>Leflunomida não foi mutagénica no ensaio Ames, no ensaio de síntese de ADN não programado, ou no ensaio de mutação do gene HGPRT. Além disso, a leflunomida não foi clastogénica no micronucleusassay in vivo em ratos ou no teste citogénico in vivo de células da medula óssea do hamster chinês.No entanto, a 4-trifluorometilanilina (TFMA), um metabolito menor de leflunomida, foi mutagénica no ensaio Ames e no ensaio de mutação do gene HGPRT, e foiclastogénica no ensaio in vitro de aberração cromossómica de células de hamsters chinesas.TFMA não foi clastogénica no ensaio in vivo de micronúcleo em ratos ou no ensaio citogénico invivo de célula da medula óssea de hamster chinês.
Leflunomida não teve qualquer efeito na fertilidade ou desempenho reprodutivo em ratos machos ou fêmeas em doses orais até 4,0 mg/kg(aproximadamente 1/30 a exposição teriflunomida humana com base na AUC) .
Utilizar em populações específicas
Gravidez
Registo de Exposição à Gravidez
Existe um registo de exposição à gravidez que monitoriza os resultados da gravidez em mulheres expostas ao ARAVA durante a gravidez. Os prestadores de cuidados de saúde e pacientes são encorajados a relatar gravidezes ligando para1-877-311-8972 ou visitando http://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/.
Resumo do risco
ARAVA está contra-indicado para uso em mulheres grávidas devido ao potencial de danos fetais. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de leflunomida durante a organogénese numa dose de 1/10 de eqüivalente à dose humana máxima recomendada (MRHD) baseada na AUC, respectivamente em ratos e coelhos, causou teratogenicidade (ratos e coelhos) eembryo-lethalidade (ratos) . Neste momento, não estão disponíveis dados de registo de exposição à gravidez para informar a presença ou ausência do risco associado à droga com a utilização de ARAVA durante a gravidez. Desconhece-se o risco de grandes nascimentos e abortos espontâneos para as populações indicadas. O risco de antecedentes na população geral dos EUA de grandes defeitos de nascença é de 2-4% e de aborto é de 15-20% das gravidezes clinicamente reconhecidas. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida enquanto toma este medicamento, parar o tratamento com ARAVA, informar a paciente do perigo potencial do feto, e realizar o procedimento acelerado de eliminação do medicamento para atingir concentrações de fármacos inferiores a 0,02 mg/L (0.02 mcg/mL) .
Considerações clínicas
Reacções adversas fetais/neonatais
Diminuir a concentração plasmática do activemetabolito, teriflunomida, instituindo um procedimento acelerado de eliminação de fármacos assim que for detectada a gravidez pode diminuir o risco para o feto de ARAVA. O procedimento acelerado de eliminação de drogas inclui a verificação de que a concentração plasmática de teriflunomida é inferior a 0,02 mg/L. .
Dados
Dados anímicos
p> Num estudo de desenvolvimento embrionário, foram observados efeitos teratogénicos, sobretudo a anofalmia ou microofalmia e hidrocefalia interna, durante a organogénese dos 7 aos 19 dias de gestação. Sob estas condições de exposição, a leflunomida também causou uma diminuição do peso corporal materno e um aumento da embriolatria com uma diminuição do peso corporal fetal para os fetos sobreviventes. Num estudo de desenvolvimento embrionário, as coelhas grávidas administraram organogénese de leflunomidedura desde os 6 aos 18 dias de gestação numa dose aproximadamente equivalente ao MRHD (numa base AUC numa dose oral materna de 10 mg/kg), foi observado um achado ateratogénico de esternebras displásicas fundidas. Leflunomidias não era teratogénico em ratos e coelhos nas doses de aproximadamente 1/150 e 1/10 do MRHD, respectivamente (numa base AUC na dose oral materna de 1 mg/kg em ambos os ratos e coelhos).
Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, quando as fêmeas foram tratadas com leflunomida numa dose de aproximadamente 1/100 do MRHD (numa base AUC numa dose materna de 1.25 mg/kg) começando 14 dias antes do acasalamento e continuando até ao final da lactação, a descendência revela reduções marcadas (superiores a 90%) na sobrevivência pós-natal.
Lactação
Resumo do risco
Estudos de lactação clínica não foram realizados para avaliar a presença de ARAVA no leite humano, os efeitos de ARAVA na criança amamentada, ou os efeitos de ARAVA na produção de leite. Devido ao potencial de reacções adversas graves num bebé amamentado com ARAVA, aconselhar uma mulher lactante a interromper a amamentação durante o tratamento com ARAVA.
Fêmeas e machos de potencial reprodutivo
ARAVA pode causar danos fetais quando administrado durante a gravidez. Aconselhar as fêmeas sobre o risco potencial para o feto. Aconselhar as fêmeas a tonotificar imediatamente o seu prestador de cuidados de saúde se a gravidez ocorrer ou for suspeita durante o tratamento. As mulheres que recebam tratamento com ARAVA e que desejem engravidar devem descontinuar o ARAVA e submeter-se a um procedimento acelerado de eliminação de fármacos para alcançar concentrações de plasmateriflunomida inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) .
Testes de gravidez
Excluir a gravidez em fêmeas com potencial reprodutivo antes de iniciar o tratamento com ARAVA.
Contracepção
Fêmeas
Aconselhar as fêmeas com potencial reprodutivo a usarem aocontracepção efectiva durante o tratamento com ARAVA e enquanto se submetem a um procedimento de eliminação de fármacos até se verificar que a concentração de teriflunomida plasmática é inferior a 0.02 mg/L .
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do ARAVA em doentes pediátricos não foram estabelecidas.
A segurança e eficácia do ARAVA no tratamento da artrite idiopática juvenil do curso poliarticular (JIA) foi avaliada em ensaio único multicêntrico, duplo-cego, controlado activamente em 94 pacientes pediátricos (1:1 aleatorização) com curso poliarticular de idiopatia juvenil (JIA) como definido pelo American College of Rheumatology (ACR). Nesta população, o tratamento ARAVA não foi considerado eficaz.
A segurança do ARAVA foi estudada em 74 pacientes com JIA do curso poliarticular com idades compreendidas entre os 3-17 anos (47 pacientes do estudo controlado por actividade e 27 de um estudo aberto de segurança e farmacocinética). Os eventos adversos mais comuns incluíram dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, úlceras orais, infecções das vias respiratórias superiores, alopecia, erupção cutânea, dores de cabeça e tonturas. Os acontecimentos adversos menos comuns incluíram anemia, hipertensão e perda de peso. Catorze pacientes pediátricos experimentaram elevações de ALT e/ou AST, nove entre 1,2 e 3 vezes o limite superior do normal,cinco entre 3 e 8 vezes o limite superior do normal.
Uso Geriátrico
Do número total de sujeitos em ensaios clínicos controlados (Ensaios 1, 2, e 3) de ARAVA, 234 sujeitos tinham 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes sujeitos e os sujeitos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os idosos e os pacientes mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos. Não é necessário ajuste da dosagem em pacientes com mais de 65,
Imparidade hepática
Não foram realizados estudos dedicados ao efeito da farmacocinética hepática sobre a onleflunomida. Dada a necessidade de tomartabolizar a leflunomida nas espécies activas, o papel do fígado na eliminação/reciclagem de medicamentos, e o possível risco de aumento da toxicidade hepática, não se recomenda o uso de ARAVA em doentes com deficiência hepática.
Imparidade renal
Estudos dedicados do efeito da farmacocinética onleflunomida da deficiência renal não foram realizados. Dado que os rins desempenham um papel importante na eliminação de fármacos, deve ter-se cuidado quando se administra ARAVAis a estes pacientes.