Jennifer Jason Leigh nasceu Jennifer Lee Morrow em Los Angeles, Califórnia, a filha da escritora Barbara Turner e do actor Vic Morrow. O seu pai era de ascendência judaica russa e a sua mãe era de ascendência judaica austríaca. Ela é irmã de Carrie Ann Morrow e meia-irmã da actriz Mina Badie.
Os pais de Jennifer divorciaram-se quando ela tinha dois anos. Jennifer trabalhou no seu primeiro filme aos nove anos de idade, num papel não falante para o filme Morte de um Estranho (The Spy Who Never Was (1976)). Aos 14 anos, participou em workshops de interpretação de Verão ministrados por Lee Strasberg e conseguiu um papel no filme da Disney TV The Magical World of Disney: The Young Runaways (1978), e recebeu a sua inscrição no Screen Actors Guild num episódio da série de televisão Baretta (1975) quando tinha 16 anos. Jennifer actuou em vários filmes televisivos e abandonou a Escola Secundária Pacific Palisades seis semanas antes da sua graduação pelo seu papel principal no filme Eyes of a Stranger (1981). O seu primeiro grande sucesso veio como protagonista feminina em Fast Times at Ridgemont High (1982).
Jennifer foi casada com o escritor/director Noah Baumbach de 2005 a 2013, e os dois têm um filho.