EFEITOS Laterais
As seguintes reacções adversas são também discutidas noutra parte da rotulagem:
- Sangria
- Dipneia
Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
BRILINTA foi avaliada quanto à segurança em mais de 32.000 pacientes.
Sangria em PLATO (Redução do risco de eventos trombóticos em ACS)
Figure 1 é um gráfico de tempo para o primeiro evento hemorrágico importante não-CABG.
Figura 1 : Kaplan-Meier estimate of time to first non-CABG PLATO-defined major bleeding event (PLATO)
Kaplan-Meier estimate of time to firstnon-CABG PLATO – Evento de hemorragia maior definido (PLATO) – IlustraçãoFrequência de hemorragia em PLATO está resumida nas Tabelas 1 e 2. Cerca de metade dos principais eventos de hemorragia não-CABG foram nos primeiros 30 dias.
Tabela 1 : NãoHemorragias relacionadas com a CABG (PLATO)
| Clopidogrel N=9186 |
||
| n (%) pacientes com evento | n (%) pacientes com evento | |
| 713 (7.7) | 567 (6.2) | |
| Major | 362 (3.9) | 306 (3.3) |
| F atal/Life-threatening | 171 (1.9) | 151 (1.6) |
| Fatal | 15 (0.2) | 16 (0,2) |
| Hemorragia intracraniana (Fatal/Perigo de Vida) | 26 (0,3) | 15 (0.2) |
Nenhum factor demográfico de base alterou o risco relativo de hemorragia com BRILINTA em comparação com o clopidogrel.
Em PLATO, 1584 pacientes foram submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio. As percentagens dos pacientes que sangraram são mostradas na Figura 2 e na Tabela 2.
Figura 2 : Hemorragia relacionada com a cirurgia de revascularização do miocárdio por dias desde a última dose de medicamento em estudo até ao procedimento de revascularização do miocárdio (PLATO)
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X-eixo é dias desde a última dose de medicamento em estudo antes da CABG.
O protocolo PLATO recomendava um procedimento de retenção do fármaco em estudo antes da cirurgia de revascularização do miocárdio ou outra cirurgia importante, sem desobstruir. Se a cirurgia fosse electiva ou não urgente, o fármaco em estudo era interrompido temporariamente, como se segue: Se a prática local fosse permitir a dissipação dos efeitos antiplaquetários antes da cirurgia, as cápsulas (clopidogrelor cego) eram retidas 5 dias antes da cirurgia e os comprimidos (ticagrelor cego) eram retidos durante um mínimo de 24 horas e um máximo de 72 horas antes da cirurgia. Se a clínica local realizasse a cirurgia sem esperar pela dissipação dos efeitos antiplaquetários, as cápsulas e comprimidos eram retidos 24 horas antes da cirurgia e o uso de aprotinina ou outros agentes hemostáticos era permitido. Se a prática local utilizasse a monitorização IPA para determinar quando poderia ser realizada a cirurgia, tanto as cápsulas como os comprimidos eram retidos ao mesmo tempo e os procedimentos de monitorização habituais eram seguidos.
T Ticagrelor; C Clopidogrel.
Tábua 2 : CABG-hemorragia relacionada (PLATO)
>>BRILINTA*>br>N=770
N=814
PLATO Hemorragia maior, fatal/ameaça à vida: qualquer hemorragia maior como descrita acima e associada a uma diminuição de Hb de mais de 5 g/dL (ou uma queda do hematócrito (Hct) de pelo menos 15%); transfusão de 4 ou mais unidades.
* 90 mg BID
Quando a terapia antiplaquetária foi interrompida 5 dias antes da revascularização do miocárdio, ocorreu uma hemorragia importante em 75% dos doentes tratados com BRILINTA e 79% em clopidogrel.
Outras reacções adversas em PLATO
Reacções adversas que ocorreram a uma taxa de 4% ou mais em PLATO são mostradas na Tabela 3.
Tabela 3 : Percentagem de doentes que não comunicaram reacções adversas emreacções adversas hemorrágicas pelo menos 4% ou mais em ambos os grupos e mais frequentemente no BRILINTA (PLATO)
| BRILINTA***br>N=9235 | Clopidogrel N=9186 |
|
| Dizziness | 4.5 | 3.9 |
| Nausea | 4.3 | 3.8 |
Sangria em PEGASUS (Prevenção secundária em doentes com histórico de enfarte do miocárdio)
O resultado geral dos eventos de hemorragia no estudo PEGASUS são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4 : Eventos de hemorragia (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| Eventos / 1000 anos de paciente | Eventos / 1000 doentes anos | |
| TIMI Major | 8 | 3 |
| Fatal | 1 | 1 |
| Intracranial hemorragia | 2 | 1 |
| 11 | 5 | |
O perfil de hemorragia do BRILINTA 60 mg em comparação com a aspirina por si só era consistente em vários subgrupos pré-definidos (por exemplo, por idade, sexo, peso, raça, região geográfica, condições simultâneas, terapia concomitante, stent, e história médica) para TIMI Maior e TIMI Maior ou Menor hemorragia.
Outras reacções adversas em PEGASUS
Reacções adversas que ocorreram em PEGASUS a taxas de 3% ou mais são mostradas no Quadro 5.
Quadro 5: Reacções adversas não hemorrágicas relatadas em >3.0% de pacientes no grupo de tratamento de 60 mg de ticagrelor (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| 14.2% | 5,5% | |
| Dizziness | 4,5% | 4,1% |
| Diarreia | 3,3% | 2.5% |
Sangria nisto (Prevenção de grandes eventos de CV em pacientes com CAD e Diabetes Mellitus Tipo 2)
O Kaplan-A curva temporal de Meier para o primeiro TIMI Evento de hemorragia grave é apresentada na Figura 3.
Figura 3 : Tempo para o primeiro TIMI Evento de hemorragia maior (THEMIS)
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BRILINTA® (ticagrelor) comprimidos, para uso oral Fórmula Estrutural – Ilustraçãobr>T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Número de pacientes
Os eventos de hemorragia nESTE são mostrados abaixo na Tabela 6.
Tábua 6 : Eventos de hemorragia (THEMIS)
N=9562
N=9531
>0
Bradicardia
Num subestudo Holter de cerca de 3000 pacientes em PLATO, mais pacientes tiveram pausas ventriculares com o BRILINTA (6.0%) do que com o clopidogrel (3,5%) na fase aguda; as taxas foram de 2,2% e 1,6%, respectivamente, após 1 mês. PLATO, PEGASUS e THEMIS excluíam pacientes com risco aumentado de eventos bradicárdicos (por exemplo, pacientes com síndrome do seio doente, bloqueio AV de 2º ou 3º grau, ou síncope relacionada com bradicardia e não protegida com um pacemaker).
Anormalidades do laboratório
Ácido úrico sérico
Em PLATO, os níveis de ácido úrico sérico aumentaram aproximadamente 0,6 mg/dL a partir da linha de base em BRILINTA 90 mg e aproximadamente 0,2 mg/dL em clopidogrel. A diferença desapareceu no prazo de 30 dias após a interrupção do tratamento. Relatos de gota não diferiram entre os grupos de tratamento em PLATO (0,6% em cada grupo).
p>Em PEGASUS, os níveis de ácido úrico sérico aumentaram aproximadamente 0,2 mg/dL em relação à linha de base na BRILINTA 60 mg e não se observou elevação apenas na aspirina. A gota ocorreu mais frequentemente em doentes com BRILINTA do que em doentes apenas com aspirina (1,5%, 1,1%). As concentrações médias de ácido úrico sérico diminuíram após a interrupção do tratamento.
Soro Creatinina
Em PLATO, um >50% de aumento dos níveis de creatinina sérica foi observado em 7,4% dos doentes que receberam BRILINTA 90 mg em comparação com 5,9% dos doentes que receberam clopidogrel. Os aumentos tipicamente não progrediram com o tratamento em curso e muitas vezes diminuíram com a continuação da terapia. Foram observadas provas de reversibilidade após a descontinuação, mesmo naqueles com maiores aumentos no tratamento. Os grupos de tratamento em PLATO não diferiram para eventos adversos graves relacionados com a insuficiência renal, tais como insuficiência renal aguda, insuficiência renal crónica, nefropatia tóxica, ou oligúria.
Em PEGASUS, a concentração de creatinina sérica aumentou em >50% em aproximadamente 4% dos doentes que receberam BRILINTA 60 mg, semelhante à aspirina apenas. A frequência dos eventos adversos relacionados com a função renal foi semelhante para o ticagrelor e a aspirina sozinhos, independentemente da idade e da função renal de base.
Postmarketing Experience
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação do BRILINTA. Como estas reacções são comunicadas voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com fiabilidade a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a fármacos.
P>Perturbações do sistema sanguíneo e linfático: A Púrpura Trombocitopénica Trombótica (TTP) tem sido raramente notificada com a utilização do BRILINTA. O TTP é uma doença grave que pode ocorrer após uma breve exposição (<2 semanas) e requer tratamento imediato.
P>Perturbações do sistema imunitário: Reacções de hipersensibilidade incluindo angioedema .
P>Perturbações respiratórias: Apneia central do sono, respiração de Cheyne-Stokes
Desordens da pele e do tecido subcutâneo: Erupção
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