FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
Arformoterol, o (R,R)-enantiómero do formoterol, é um agonista selectivo receptor beta2-adrenérgico de acção prolongada (beta2-agonista) que tem uma potência duas vezes superior à do formoterol racémico (que contém tanto o (S,S) como o (R,R)-enantiómeros). O (S,S)-enantiómero é cerca de 1.000 vezes menos potente como beta2-agonista do que o (R,R)-enantiómero. Embora se reconheça que os receptores beta2 são os receptores adrenérgicos predominantes no músculo liso brônquico e os receptores beta1 são os receptores predominantes no coração, os dados indicam que também existem receptores beta2 no coração humano compreendendo 10% a 50% do total dos receptores beta-adrenérgicos. A função precisa destes receptores não foi estabelecida, mas eles levantam a possibilidade de que mesmo os beta2-agonistas altamente selectivos possam ter efeitos cardíacos.
Os efeitos farmacológicos dos medicamentos agonistas beta2-adrenoceptores, incluindo o arformoterol, são pelo menos em parte atribuíveis à estimulação da adenil ciclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão da adenosina trifosfato (ATP) em monofosfato cíclico 3′,5′-adenosina (AMP cíclica). O aumento dos níveis de AMP cíclico intracelular causa relaxamento do músculo liso brônquico e inibição da libertação de mediadores de hipersensibilidade imediata das células, especialmente dos mastócitos.
Testes in vitro mostram que o arformoterol é um inibidor da libertação de mediadores dos mastócitos, tais como histamina e leucotrienos, do pulmão humano. O arformoterol também inibe a extravasação de albumina plasmática induzida por histamina em cobaias anestesiadas e inibe o influxo de eosinófilos induzidos por alergénios em cães com hiper-responsividade das vias aéreas. A relevância destas descobertas in vitro e animal para os seres humanos é desconhecida.
Farmacodinâmica
Segurança sistémica e relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas
Os efeitos adversos predominantes dos beta2-agonistas inalados ocorrem como resultado da activação excessiva de receptores beta-adrenérgicos sistémicos. Os efeitos adversos mais comuns podem incluir tremor muscular esquelético e cãibras, insónia, taquicardia, diminuição do potássio plasmático, e aumento da glucose plasmática.
Efeitos nos níveis de potássio e glucose sérica
p>Alterações no potássio sérico e glucose sérica foram avaliadas num estudo de dosagem de duas vezes por dia (5 mcg, 15 mcg, ou 25 mcg; 215 pacientes com DPOC) e uma vez por dia (15 mcg, 25 mcg, ou 50 mcg; 191 pacientes com DPOC) Solução Inalatória BROVANA em pacientes com DPOC. Às 2 e 6 horas após a dose na semana 0 (após a primeira dose), foram observadas alterações médias no soro de potássio entre 0 e -0,3 mEq/L nos grupos de Solução Inalatória BROVANA com alterações semelhantes observadas após 2 semanas de tratamento. Foram observadas alterações nos níveis médios de glucose no soro, variando de uma diminuição de 1,2 mg/dL a um aumento de 32,8 mg/dL nos grupos de dose da Solução Inalatória BROVANA, tanto em 2 como em 6 horas após a primeira dose, ambas após a primeira dose e 14 dias de tratamento diário.
Electrofisiologia
O efeito da Solução Inalatória BROVANA no intervalo QT foi avaliado num estudo de dosagem após múltiplas doses de Solução Inalatória BROVANA 5 mcg, 15 mcg, ou 25 mcg duas vezes por dia ou 15 mcg, 25 mcg, ou 50 mcg uma vez por dia durante 2 semanas em doentes com DPOC. As avaliações de ECG foram realizadas na linha de base, hora do pico de concentração plasmática e durante todo o intervalo de doseamento. Foram utilizados diferentes métodos de correcção da frequência cardíaca, incluindo um método específico do sujeito e o método Fridericia.
p>Relativo ao placebo, a alteração média da média de QTc específica do sujeito durante o intervalo de dosagem variou de -1,8 a 2,7 msec, indicando pouco efeito da Solução Inalatória BROVANA na repolarização cardíaca após 2 semanas de tratamento. A mudança média máxima em QTc específica do sujeito para a Solução Inalatória BROVANA 15 mcg duas vezes por dia foi de 17,3 msec, em comparação com 15,4 msec no grupo placebo. Não foi observada qualquer correlação aparente de QTc com a concentração plasmática de arformoterol.
Monitorização electrocardiográfica em doentes com DPOC
O efeito de diferentes doses de Solução Inalatória BROVANA no ritmo cardíaco foi avaliado utilizando monitorização de Holter 24 horas em dois estudos de 12 semanas, duplo-cego, controlados por placebo, de 1.456 doentes com DPOC (873 receberam Solução Inalatória BROVANA a 15 ou 25 mcg duas vezes por dia ou 50 mcg uma vez por dia; 293 receberam placebo; 290 receberam salmeterol). A monitorização de Holter 24 horas ocorreu uma vez na linha de base, e até 3 vezes durante o período de tratamento de 12 semanas. As taxas de arritmias cardíacas não presentes na linha de base durante o período de tratamento de 12 semanas em dupla ocultação foram semelhantes (aproximadamente 33-34%) para os pacientes que receberam BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes por dia aos que receberam placebo. Houve um aumento relacionado com a dose em novas arritmias emergentes de tratamento, observadas em doentes que receberam BROVANA Inhalation Solution 25 mcg duas vezes por dia e 50 mcg uma vez por dia, 37,6% e 40,1%, respectivamente. As frequências de novos eventos de tratamento-emergência de eventos não-sustentados (3-10 batimentos) e sustentados ( > 10 batimentos) taquicardia ventricular foram 7,4% e 1,1% em BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes por dia e 6,9% e 1,0% em placebo. Nos doentes que receberam a Solução Inalatória BROVANA 25 mcg duas vezes por dia e 50 mcg uma vez por dia, as frequências de taquicardia ventricular não sustentada (6,2% e 8,2%, respectivamente) e sustentada (1,0% e 1,0%, respectivamente) foram semelhantes. Cinco casos de taquicardia ventricular foram notificados como eventos adversos (1 em BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes por dia e 4 em placebo), com dois destes eventos levando à interrupção do tratamento (2 em placebo).
Não foram observadas ocorrências de base de fibrilação/flutuação atrial na monitorização de Holter 24 horas em doentes tratados com BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes por dia ou placebo. Ocorreu nova fibrilação/flutuação atrial tratadamentemergente em 0,4% dos doentes que receberam BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes por dia e 0,3% dos doentes que receberam placebo. Houve um aumento na frequência de fibrilação/flutuação atrial relacionado com a dose relatada na Solução Inalatória BROVANA 25 mcg duas vezes por dia e 50 mcg uma vez por dia nos grupos de dose de 0,7% e 1,4%, respectivamente. Dois casos de fibrilação/flutuação atrial foram relatados como eventos adversos (1 em Solução Inalatória BROVANA 15 mcg duas vezes por dia e 1 em placebo).
Aumentos relacionados com doses na variação média máxima da frequência cardíaca nas 12 horas após a dosagem foram também observados após 12 semanas de dosagem com Solução Inalatória BROVANA 15 mcg duas vezes por dia (8,8 bpm), 25 mcg duas vezes por dia (9.9 bpm) e 50 mcg uma vez por dia (12 bpm) versus placebo (8.5 bpm).
Tachyphylaxis/Tolerance
Tolerância aos efeitos dos beta-agonistas inalados pode ocorrer com uso regular e crónico.
Em dois ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes com DPOC envolvendo aproximadamente 725 pacientes em cada um, a eficácia global da Solução Inalatória BROVANA foi mantida durante as 12 semanas de duração do ensaio. No entanto, a tolerância ao efeito broncodilatador da Solução Inalatória BROVANA foi observada após 6 semanas de dosagem, medida através de uma diminuição do VEF1. A melhoria do VEF1 no final do intervalo de doseamento de 12 horas diminuiu aproximadamente um terço (22,1% de melhoria média após a primeira dose em comparação com 14,6% na semana 12). A tolerância ao efeito broncodilatador do VEF1 através da solução inalatória BROVANA não foi acompanhada por outras manifestações clínicas de tolerância nestes ensaios.
Farmacocinética
A farmacocinética (PK) do arformoterol foi investigada em indivíduos saudáveis, idosos, renais e hepáticos, e pacientes com DPOC após a nebulização da dose terapêutica recomendada e doses até 96 mcg.
Absorção
Em pacientes com DPOC administraram 15 mcg de arformoterol a cada 12 horas durante 14 dias, o pico médio de concentração plasmática de estado estável (R,R)-formoterol (Cmax) e exposição sistémica (AUC0-12h) foi de 4,3 pg/mL e 34,5 pg-hr/mL, respectivamente. O pico mediano de estado estacionário (R,R)-formoterol tempo de concentração plasmática (tmax) foi observado aproximadamente meia hora após a administração do medicamento.
p>Exposição sistémica ao (R,R)-formoterol aumentou linearmente com dose em pacientes com DPOC após doses de arformoterol de 5 mcg, 15 mcg, ou 25 mcg duas vezes por dia durante 2 semanas ou 15 mcg, 25 mcg, ou 50 mcg uma vez por dia durante 2 semanas.
Num estudo cruzado em doentes com DPOC, quando a solução inalatória de arformoterol 15 mcg e 12 e 24
Num estudo cruzado em doentes com DPOC, quando a solução inalatória de arformoterol 15 mcg e o pó para inalação de formoterol 12 e 24 mcg (Foradil® Aerolizer®) foi administrado duas vezes por dia durante 2 semanas, o índice de acumulação foi aproximadamente 2.5 com base nas concentrações de plasma (R,R)-formoterol em todos os três tratamentos. Em estado constante, os meios geométricos de exposição sistémica (AUC0-12h) ao (R,R)-formoterol após 15 mcg de solução inalatória de arformoterol e 12 mcg de pó para inalação de fumarato de formoterol foram de 39,33 pg-hr/mL e 33,93 pg-hr/mL, respectivamente (razão 1,16; 90% CI 1,00, 1,35), enquanto os meios geométricos do Cmax foram de 4,30 pg/mL e 4.75 pg/mL, respectivamente (razão 0,91; 90% CI 0,76, 1,09).
Num estudo em doentes com asma, o tratamento com arformoterol 50 mcg com pré e pós-tratamento com carvão activado resultou numa diminuição média geométrica do (R,R)-formoterol AUC0-6h em 27% e do C em 23%, em comparação com o tratamento apenas com arformoterol 50 mcg. Isto sugere que uma parte substancial da exposição sistémica a drogas é devida à absorção pulmonar.
Distribuição
A ligação do arformoterol às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 52-65% a concentrações de 0,25, 0,5 e 1,0 ng/mL de arformoterol radiomarcado. As concentrações de arformoterol utilizadas para avaliar a ligação das proteínas plasmáticas foram superiores às obtidas no plasma após inalação de doses múltiplas de 50 mcg de arformoterol.
Metabolismo
Estudos de perfilação in vitro em hepatócitos e microsomas hepáticos mostraram que o arformoterol é principalmente metabolizado por conjugação directa (glucuronidação) e secundariamente por O-demetilação. Pelo menos cinco difosfo-glucuronosiltransferase de uridina humana (UGT) isozimas catalisam a glucuronidação in vitro do arformoterol. Dois isozimas de citocromo P450 (CYP2D6 e secundariamente CYP2C19) catalisam a dimetilação O de arformoterol.
Arformoterol foi quase inteiramente metabolizado após a administração oral de 35 mcg de arformoterol radiomarcado em oito sujeitos saudáveis. A conjugação directa de arformoterol com ácido glucurónico foi a principal via metabólica. A maior parte do material relacionado com drogas no plasma e na urina era sob a forma de conjugados de glucuronido ou sulfato de arformoterol. O-Desmetilação e conjugados do metabolito Odesmetílico eram metabolitos relativamente menores, representando menos de 17% da dose recuperada na urina e fezes.
Eliminação
Após administração de uma dose oral única de arformoterol marcado com radiol a oito sujeitos saudáveis do sexo masculino, 63% da dose radioactiva total foi recuperada na urina e 11% nas fezes em 48 horas. Um total de 89% da dose radioactiva total foi recuperado em 14 dias, com 67% na urina e 22% nas fezes. Aproximadamente 1% da dose foi recuperada como arformoterol inalterado na urina em 14 dias. A depuração renal foi de 8,9 L/hr para arformoterol inalterado nestes sujeitos.
Em doentes com DPOC a 15 mcg inalaram arformoterol duas vezes por dia durante 14 dias, a semi-vida média terminal do arformoterol foi de 26 horas.
Populações especiais
Género
Uma análise PK da população indicou que não havia efeito do género na farmacocinética do arformoterol.
Raça
A influência da raça na farmacocinética do arformoterol foi avaliada utilizando uma análise PK da população e dados de indivíduos saudáveis. Não houve impacto clinicamente significativo da raça no perfil farmacocinético do arformoterol.
Geriatria
O perfil farmacocinético do arformoterol em 24 indivíduos idosos (com 65 anos ou mais) foi comparado com uma coorte mais jovem de 24 indivíduos (18-45 anos) que foram comparados para peso corporal e sexo. Não foram observadas diferenças significativas na exposição sistémica (AUC e Cmax) quando os dois grupos foram comparados.
Pediatria
A farmacocinética do arformoterol não foi estudada em sujeitos pediátricos.
Imparidade hepática
O perfil farmacocinético do arformoterol foi avaliado em 24 sujeitos com deficiência hepática leve, moderada, e grave. A exposição sistémica (C e AUC) ao arformoterol aumentou 1,3 a 2,4 vezes em indivíduos com deficiência hepática, em comparação com 16 indivíduos demograficamente equiparados a indivíduos com controlo saudável. Não foi observada qualquer relação clara entre a exposição a drogas e a gravidade da insuficiência hepática. BROVANA Solução Inalatória deve ser utilizada cautelosamente em doentes com insuficiência hepática.
Imparidade renal
O impacto da doença renal na farmacocinética do arformoterol foi estudado em 24 indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, ou grave. A exposição sistémica (AUC e Cmax) ao arformoterol foi semelhante em doentes renalmente incapacitados em comparação com indivíduos com controlo saudável demograficamente compatível.
Interacção Drag-Drug-Drug
Quando a paroxetina, um potente inibidor do CYP2D6, foi co-administrada com a solução inalatória BROVANA em estado estável, a exposição a qualquer um dos medicamentos não foi alterada. Não são necessários ajustes de dosagem de BROVANA Inhalation Solution quando o medicamento é administrado concomitantemente com inibidores potentes de CYP2D6.
Arformoterol não inibiu as enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ou CYP4A9/11 a > 1.000 vezes mais concentrações do que o pico de concentrações plasmáticas esperado após uma dose terapêutica.
Pharmacogenomics
Arformoterol é eliminado através da acção de múltiplas enzimas metabolizadoras de drogas. A glucuronidação directa do arformoterol é mediada por várias enzimas UGT e é a principal via de eliminação. A O-Desmetilação é uma via secundária catalisada pelas enzimas CYP CYP2D6 e CYP2C19. Em indivíduos saudáveis com actividade reduzida da enzima CYP2D6 e/ou UGT1A1, não houve impacto na exposição sistémica ao arformoterol em comparação com indivíduos com actividade normal da enzima CYP2D6 e/ou UGT1A1.
Animal Toxicologia E/Or Farmacologia
Animal Farmacologia
Em estudos animais que investigaram os seus efeitos cardiovasculares, o arformoterol induziu aumentos dose-dependentes na frequência cardíaca e diminuições na pressão sanguínea consistentes com a sua farmacologia como um agonista betaadrenérgico. Em cães, em exposições sistémicas mais elevadas do que o previsto clinicamente, o arformoterol também induziu efeitos farmacológicos exagerados de um agonista beta-adrenérgico sobre a função cardíaca, medida por electrocardiograma (taquicardia sinusal, batimentos atriais prematuros, batimentos de fuga ventricular, PVCs).
Estudos em animais de laboratório (miniporcos, roedores e cães) demonstraram a ocorrência de arritmias e morte súbita (com evidência histológica de necrose miocárdica) quando os beta-agonistas e as metilxantinas são administrados concomitantemente. O significado clínico destas descobertas é desconhecido.
Estudos de Toxicologia Reprodutiva
Arformoterol demonstrou ser teratogénico em ratos com base em descobertas de onfalocele (hérnia umbilical), uma malformação, em doses orais de 1 mg/kg e superiores (exposição AUC de aproximadamente 370 vezes a exposição de adultos na dose diária máxima recomendada de inalação). Observou-se um aumento da perda de pupas à nascença e durante a lactação e uma diminuição do peso das pupas em ratos com doses orais de 5 mg/kg ou superiores (exposição AUC de aproximadamente 1100 vezes a exposição adulta com a dose máxima diária recomendada de inalação). Os atrasos no desenvolvimento foram evidentes com uma dose oral de 10 mg/kg (exposição AUC aproximadamente 2400 vezes exposição adulta na dose máxima diária recomendada de inalação).
Arformoterol demonstrou ser teratogénico em coelhos com base em descobertas de mal posicionamento do rim direito, uma malformação, com doses orais de 20 mg/kg e superiores (exposição AUC aproximadamente 8400 vezes exposição adulta na dose máxima diária recomendada de inalação). Foram observadas malformações incluindo braquidactilia, aorta bulbosa e quistos hepáticos em doses iguais ou superiores a 40 mg/kg (aproximadamente 22.000 vezes a dose máxima diária recomendada de inalação em adultos, numa base mg/m²). Foram observadas malformações incluindo adactilia, disgénese lobular do pulmão, e defeito do septo interventricular a 80 mg/kg (aproximadamente 43.000 vezes a dose máxima diária recomendada de inalação em adultos numa base de mg/m²). Observou-se embriolethalidade a 80 mg/kg/dia (aproximadamente 43.000 vezes a dose máxima diária recomendada de inalação em adultos à base de mg/m²). Observou-se uma diminuição do peso corporal das crias nas doses de 40 mg/kg/dia e acima (aproximadamente 22.000 vezes a dose máxima diária recomendada de inalação em adultos, numa base mg/m²). Não se observaram resultados teratogénicos em coelhos com dose oral de 10 mg/kg e inferior (exposição AUC aproximadamente 4900 vezes a exposição de adultos à dose máxima diária recomendada para inalação).
Estudos Clínicos
Realizações COPD Adultas
BROVANA (tartarato de arformoterol) Solução Inalatória foi estudada em dois ensaios idênticos, de 12 semanas, duplo-cego, placebo- e activo-controlados, aleatorizados, multicêntricos, de grupo paralelo, realizados nos Estados Unidos (Ensaio Clínico A e Ensaio Clínico B). Um total de 1.456 pacientes adultos (faixa etária: 34 a 89 anos; idade média: 63 anos; sexo: 860 homens e 596 mulheres) com DPOC que tinham um VEF1 médio de 1,3 L (42% do previsto) foram inscritos nos dois ensaios clínicos. A distribuição racial/étnica nestes dois ensaios incluiu 1383 caucasianos, 49 negros, 10 asiáticos e 10 hispânicos, e 4 pacientes classificados como Outros. O diagnóstico de DPOC foi baseado num diagnóstico clínico prévio de DPOC, uma história de tabagismo (superior a 15 pack-years), idade (pelo menos 35 anos), resultados espirométricos (VEF1 ≤ 65% do valor previsto e > 0,70 L, e uma relação VEF1 / capacidade vital forçada (CVF) ≤ 70%). Cerca de 80% dos pacientes nestes estudos tinham reversibilidade do broncodilatador, definido como um aumento de 10% ou mais do VEF após inalação de 2 actuações (180 mcg de albuterol racémico a partir de um inalador doseado). Ambos os ensaios compararam BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes por dia (288 pacientes), 25 mcg duas vezes por dia (292 pacientes), 50 mcg uma vez por dia (293 pacientes) com placebo (293 sujeitos). Ambos os ensaios incluíram o aerossol de inalação de salmeterol, 42 mcg duas vezes por dia como comparador activo (290 doentes).
Em ambos os ensaios de 12 semanas, a Solução Inalatória BROVANA 15 mcg duas vezes por dia resultou numa mudança estatisticamente significativa de aproximadamente 11% no VEF1 médio (medido pela mudança percentual em relação ao VEF1 de base do estudo no final do intervalo de dose durante as 12 semanas de tratamento, o parâmetro de eficácia primária) em comparação com placebo. Em comparação com BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes por dia, BROVANA Inhalation Solution 25 mcg duas vezes por dia e 50 mcg uma vez por dia não proporcionou benefícios adicionais suficientes numa variedade de parâmetros, incluindo o VEF1, para apoiar a utilização de doses mais elevadas. Os gráficos da variação média dos valores de VEF1 obtidos nas 12 horas após a dosagem para a Solução Inalatória BROVANA 15 mcg duas vezes por dia e para o grupo de placebo são fornecidos nas Figuras 1 e 2 para o ensaio clínico A, abaixo. As parcelas incluem a alteração média do VEF1 observada após a primeira dose e após 12 semanas de tratamento. Os resultados do Ensaio Clínico B foram semelhantes.
Figura 1: Alteração média do VEF ao longo do tempo para o Estudo Clínico A na semana 0 (Dia 1)
br>Figure 2 : Mudança média no VEF ao longo do tempo para o ensaio clínico A na semana 12
br>Seguir a primeira dose de Solução Inalatória BROVANA 15 mcg, o tempo médio de início da broncodilatação, definido por um aumento de FEV1 de 15%, ocorreu aos 6,7 min. Quando definido como um aumento do VEF1 de 12% e 200 mL, o tempo para o início da broncodilatação foi de 20 min. após a dosagem. O efeito broncodilatador de pico foi geralmente observado dentro de 1-3 horas após a dosagem.
Em ambos os ensaios clínicos, comparados com placebo, os pacientes tratados com a Solução Inalatória BROVANA demonstraram melhorias nas taxas de pico de fluxo expiratório, suplemento de ipratrópio e uso de albuterol de resgate.