Avisos
É importante reconhecer que podem ocorrer desordens hepáticas fatais e não fatais de tipo idiossincrático ou hipersensibilidade com a terapia de Dantrium.
No início da terapia de Dantrium, é desejável fazer estudos da função hepática (SGOT, SGPT, alcalinefosfatase, bilirrubina total) para uma linha de base ou para estabelecer se existe doença hepática pré-existente. Se existirem e forem confirmadas anomalias hepáticas de base, existe uma clara possibilidade de que a potencial hepatotoxicidade de Dantrium possa ser aumentada, embora tal possibilidade ainda não tenha sido estabelecida.
Estudos da função hepática (por exemplo, SGOT ou SGPT) devem ser realizados a intervalos apropriados durante a terapia de Dantrium. Se tais estudos revelarem valores anormais, a terapia deve geralmente ser descontinuada.Somente quando os benefícios do fármaco tiverem sido de grande importância para o paciente, deve ser considerada a reiniciação da orcontinuação da terapia. Alguns pacientes revelaram um regresso aos valores laboratoriais normais face à continuação da terapia, enquanto outros não.
Se sintomas compatíveis com a hepatite, acompanhados de anomalias nos testes de função hepática ou icterícia aparecerem, o Dantrium deve ser descontinuado. Se for causado por Dantrium e detectado precocemente, as anomalias na função hepática caracteristicamente voltaram ao normal quando a droga foi descontinuada. A Dantriumtherapy foi reinstituída em alguns pacientes que desenvolveram provas clínicas e/ou laboratoriais de lesão hepatocelular. Se tal reinstituição da terapia for feita, deverá ser tentada apenas em pacientes que necessitam claramente de Dantrium e só depois de os sintomas anteriores e as anomalias laboratoriais terem sido esclarecidos. O paciente deve ser hospitalizado e o medicamento deve ser reiniciado em doses muito pequenas e gradualmente crescentes. A monitorização laboratorial deve ser frequente e o medicamento deve ser retirado imediatamente se houver qualquer indicação de envolvimento hepático recorrente. Alguns pacientes reagiram com sinais irrefutáveis de anormalidade hepática aquando da administração de uma dose de desafio, enquanto outros não.
Dantrium deve ser usado com especial cuidado nas mulheres e em pacientes com mais de 35 anos de idade, tendo em vista a aparente maior probabilidade de doença hepatocelular induzida por fármacos, potencialmente fatal, nestes grupos.Relatórios espontâneos sugerem uma maior proporção de eventos hepáticos com resultado fatal em pacientes idosos que recebem Dantrium. Contudo, a maioria destes casos foram complicados com factores de confusão, tais como doenças intercorrentes e/ou medicamentos potencialmente hepatotóxicos concomitantes (ver subsecção Uso Geriátrico).
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
Segurança a longo prazo de Dantrium em humanos não foi estabelecida. Estudos crónicos em ratos, cães e macacos em doses superiores a 30 mg/kg/dia mostraram crescimento ou depressão de peso e sinais de hepatopatia e possível nefropatia de oclusão, todos reversíveis após a cessação dos tratamentos. As ratas Sprague-Dawley fêmeas alimentadas com dantroleno sódio durante 18 meses a doses de 15, 30,e 60 mg/kg/dia mostraram um aumento da incidência de tumores mamários benignos e malignos em comparação com os controlos simultâneos. Ao nível da dose mais elevada, houve um aumento na incidência de neoplasias benignas e malignas. Num estudo de 30 meses com a mesma dose também em ratos Sprague-Dawley,o dantroleno sódio produziu uma diminuição no tempo de início das neoplasias mamárias. Ratos fêmeas ao nível da dose mais elevada mostraram um aumento da incidência de linfangiomas hepáticos e hepaticangiossarcomas.
O único efeito relacionado com drogas observado num estudo de 30 meses em ratos Fischer-344 foi uma redução relacionada com a dose no tempo de aparecimento de tumores mamários e testiculares. Um estudo de 24 meses em ratos HaM/ICR revelou a inexistência de actividade carcinogénica. A carcinogenicidade em humanos não pode ser totalmente excluída, pelo que este risco possível de administração crónica deve ser ponderado em relação aos benefícios do medicamento (ou seja após ensaio de abrief) para o paciente individual.
Dantrolene sódio produziu resultados positivos no ensaio de mutagénese bacteriana Ames S. Typhimurium na presença e ausência de um sistema de activação do fígado.
Pregnância
Categoria de gravidez C
Não foram realizados estudos de reprodução animal com Dantrium. Também não se sabe se Dantrium pode causar danos fatais quando administrado a uma mulher grávida ou pode afectar a capacidade de reprodução. Dantrium só deve ser administrado a uma mulher grávida se for claramente necessário.
Labor e parto
Num estudo não aleatório de rótulo aberto, 21 pacientes grávidas a termo receberam Dantrium100 mg oral profilático por dia durante 2 a 10 dias antes do parto. Dantrolene cruzou prontamente a placenta com níveis de sangue total materno e fetal aproximadamente iguais no parto; os níveis neonatais caíram então aproximadamente 50% por dia durante 2 dias antes de diminuírem acentuadamente. Não foram detectados efeitos secundários neuromusculares e respiratórios neonatais em doses baixas. São necessários mais dados, em doses mais elevadas, antes de se poderem fazer mais conclusões definitivas.
Mães amamentadoras
Dantrium não deve ser utilizado em mães lactantes.
Utilização em doentes pediátricos
A segurança a longo prazo de Dantrium em doentes pediátricos com idade inferior a 5 anos não foi estabelecida. Devido à possibilidade de os efeitos adversos do medicamento só se tornarem aparentes após muitos anos, uma consideração de risco-benefício do uso a longo prazo de Dantrium é particularmente importante em pacientes pediátricos.
O uso geriátrico
Estudos clínicos de Dantrium não incluíram um número suficiente de sujeitos com 65 anos ou mais para determinar se estes respondem de forma diferente dos sujeitos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas na literatura não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e os mais jovens. Em geral, a selecção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, reflectindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal, ou cardíaca, e de doenças concomitantes ou outra terapia medicamentosa. Tal como acontece com todos os pacientes que recebem Dantrium, recomenda-se que os pacientes idosos recebam a dose mais baixa compatível com a resposta óptima. Relatórios espontâneos sugerem uma maior proporção de hepáticas com resultado fatal em pacientes idosos que recebem Dantrium. Contudo, a maioria destes casos foram complicados com factores de confusão tais como doenças intercorrentes e/ou medicamentos potencialmente hepatotóxicos concomitantes (para detalhes de hepatotóxia e a sua gestão ver Caixa Negra e AvisosSecções).
PRECAUÇÕES
Dantrium deve ser usado com cautela em pacientes com função pulmonar debilitada, particularmente aqueles com doença pulmonar obstrutiva, e em pacientes com função cardíaca gravemente debilitada devido a doença tomocárdica. O dantrium está associado a derrame pleural com eosinofilia associada. Deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de doença ou disfunção hepática prévia (ver ADVERTÊNCIAS).