Dermatose pustular subcorneana (doença de Sneddon-Wilkinson) a ocorrer em associação com linfoma de zona marginal nodal: Um relato de caso
Mondhipa Ratnarathorn1, Jeffrey Newman MD PhD2
Dermatology Online Journal 14 (8): 6
1. UC Davis School of Medicine, Sacramento, CA. [email protected]
2. Divisão de Dermatologia, Departamento de Medicina, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA. [email protected]
h3>Abstract
Doença de Sneddon-Wilkinson ou dermatose pustular subcorneana (SPD) é uma doença inflamatória de pele rara e benigna de etiologia desconhecida. O SPD está associado a várias doenças sistémicas, incluindo imunoglobinopatias e doenças linfoproliferativas. A relação entre SPD e disfunção imunológica é pouco provável que seja incidental, embora continue a ser um mistério se as gamopatias associadas são primárias ou secundárias à patogénese da doença. Aqui, relatamos o primeiro caso de DPS em associação com linfoma de zona marginal.
h4>Curso clínico
Uma mulher de 45 anos de idade apresentada à nossa clínica universitária em Novembro de 2004 queixando-se de uma erupção cutânea dolorosa, pruriginosa, e generalizada durante 5 meses. Ela notou um início em torno da sua área de colarinho e subsequente propagação para envolver as dobras inframamamárias. Para além da erupção cutânea dolorosa, a paciente estava no seu estado habitual de boa saúde e não tomava quaisquer medicamentos, excepto hidrocodona com acetaminofeno para dores de pele.
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>br>>>th>>Figure 1>br>>p>exame físico revelou placas pustulares, crostosas, eritematosas, concentradas nas dobras cutâneas, incluindo a base do pescoço e a pele inframamária. O diagnóstico diferencial incluiu dermatose pustular subcorneana (doença de Sneddon-Wilkinson), pemphigus folliaceus, psoríase pustulosa, e IgA-pemphigus. Foram feitas biópsias para exame microscópico e imunofluorescente ligeiro.
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br>>>th>>Figure 2>br>>p>p>Histopatologia demonstrou dermatite subcorneana acantolítica vesico-bolhosa com neutrófilos. A amostra imunofluorescente revelou apenas C3 granular e fraca coloração linear de IgA na junção dérmica-epidérmica. No entanto, dado o contexto de uma morfologia pustular subcorneana em microscopia ligeira, estes achados foram considerados não específicos. Com base nas características clínicas e histopatológicas, foi feito um diagnóstico de dermatite pustular subcorneana (SPD, doença de Sneddon-Wilkinson).
Exames laboratoriais demonstraram anemia ligeira (hematócrito=31,2%, intervalo normal=34-48%), trombocitose (contagem de plaquetas=480 x 10³ células por microlitro, intervalo normal=130-400 x 10³ células por microlitro), e hipoalbuminemia ligeira (albumina=3,3 g/dl, intervalo normal=3,4-4,8 g/dl). O resto do hemograma completo e dos produtos químicos do soro era normal.
SPD é amplamente reportado em associação com a discrasia dos plasmócitos. O exame da electroforese da proteína sérica (SPEP) demonstrou uma ligadura ligeira na região da imunoglobulina gama (IgG). A imunofixação subsequente mostrou tanto IgG kappa como IgG lambda, atenuando a produção de imunoglobulina monoclonal. A electroforese da proteína da urina (UPEP) não foi realizada porque a urina testada negativamente para proteína.
Após verificação de um nível normal de glucose-6-fosfato desidrogenase, o nosso paciente foi iniciado com dapsona numa dose de 200 mg diários e pomada de fluocinonida duas vezes por dia. Um mês depois, as suas descobertas cutâneas tinham piorado com placas com pústulas que cobriam cerca de 50 por cento da superfície corporal. Além disso, o hematócrito caiu para um nível de 25 por cento. Dada a fraca resposta inicial e o agravamento da anemia, a dapsona foi descontinuada a favor de prednisona 60 mg diários e acetretina 25 mg diários; o corticosteróide tópico foi continuado.
Um mês mais tarde, foi observada uma resposta parcial com secagem e descamação de muitas das placas anteriormente pustulares. A dose de acitretin foi aumentada para 50 mg diários e a dose de prednisona foi reduzida para 40 mg diários, seguida de um cone lento. Durante os 2 meses seguintes, continuou a melhorar de forma constante, mas não clara, com uma dosagem de 50 mg diários de acitretino.
Subsequentemente, a paciente perdeu-se para acompanhamento durante 6 meses. Ela diminuiu a sua dose de acitretino para 25 mg/dia durante este período. A sua doença demonstrou um controlo moderado com eritema e escamação no tronco, palmas das mãos e plantas dos pés.
No reinício dos cuidados, a avaliação laboratorial revelou uma queda na contagem de glóbulos brancos para 2,5 X 10³ células por microlitro (intervalo normal 4,5 X 10³ a 11 X 10³). Além disso, a contagem absoluta de neutrófilos diminuiu para 0,72 X 10³ células por microlitro (intervalo normal 1,8 X 10³ a 7,7 X 10³). As leituras anteriores tinham estado todas dentro do intervalo normal. A contagem de linfócitos estava dentro do intervalo normal. Após confirmação do resultado, foi feito um diagnóstico presuntivo de neutropenia relacionada com drogas e a acitretina foi retirada. A terapia com colchicina foi instituída com uma dose de 0,6 mg 3 vezes por dia, para além de pomada de fluocinonida.
Os 3 meses seguintes assistiram a um agravamento constante do DPS do nosso paciente sem recuperação da contagem de glóbulos brancos ou da contagem absoluta de neutrófilos. Ela foi reiniciada com acitretina e a colchicina foi descontinuada.
Biópsia de medula óssea identificou uma população monotípica de linfócitos B expressando CD19, CD5, CD20, FMC7, e cadeia ligeira lambda. Por critérios morfológicos, a população anormal era consistente com um linfoma linfocítico. A ciclina-D1 era negativa, atenuando o linfoma de células do manto. O CD25 e CD103 foram negativos, excluindo o linfoma de células pilosas. Os estudos citogenéticos revelaram trissomia no cromossoma 12. O doente também foi submetido a tomografia computorizada do tórax, abdómen e pélvis. Foram identificados linfonodos aumentados na axila bilateral, mediastino, ligamento gastro-hepático, retroperitoneu, omentum, ao longo das artérias ilíacas, e na região inguinal. Suspeitou-se de infiltração de gordura no fígado. O baço parecia normal. No seu conjunto, os resultados são mais consistentes com o diagnóstico de linfoma da zona marginal nodal.
Linfoma de zona marginal foi diagnosticado em Abril de 2006 e foi iniciada a terapia rituximab (anti-CD20, um marcador linfocitário B). Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico que visa o antígeno de células B CD20. O CD20 é expresso em todas as fases dos linfócitos B normais, bem como na maioria dos linfomas das células B. Os efeitos linfotóxicos do rituximab, que incluem a sinalização directa da apoptose, a activação do complemento, e a citotoxicidade mediada por células, impedem a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos e a subsequente geração de anticorpos, tais como IgA.
Após 1 ano de tratamento, embora o linfoma do paciente tenha demonstrado pouca resposta radiográfica, a erupção cutânea tornou-se mais traçável. Embora a melhoria do seu SPD pudesse representar um declínio na história natural da doença, é tentador especular que o rituximab desempenhou um papel. Uma vez que a maioria do tumor da nossa paciente reagiu mal à terapia, é improvável que as melhorias observadas estejam relacionadas com os efeitos anti-tumor do medicamento. Em vez disso, postulamos o anti-CD20 como alvo de um clone de células B não neoplásicas, mediando a melhoria da doença de pele.
Correntemente, o paciente continua a ser seguido na clínica. A sua condição cutânea crónica é estável e controlada com 50 mg de acitretin por dia, alternando com 25 mg de acitretin por dia. A simvistatina na dose de 20 mg por dia foi recentemente adicionada ao seu regime medicamentoso para tratar a hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia secundária à sua utilização de acitretina. O tratamento do linfoma da zona marginal nodal continua a ser gerido com rituximab pelo seu oncologista num outro hospital.
br>h4>Discussãop>Sneddon-Wilkinson ou dermatose pustular subcorneana (SPD) é uma doença inflamatória cutânea rara e benigna de etiologia desconhecida. Originalmente descrita em 1956 , SPD ocorre em pessoas de todas as origens étnicas e mais frequentemente em mulheres de meia-idade e idosas.
SPD é classificado como uma dermatose neutrófila. Apresenta-se com erupções vesiculopustulares crónicas e recorrentes. As lesões coalescem em padrões anulares, circulares ou serpentinos, preferindo o tronco e áreas intertriginosas, incluindo as axilas, virilhas, e regiões submamárias. Histopatologicamente, a marca distintiva do DPS é uma pústula estritamente subcorneana cheia de leucócitos polimorfonucleares. A epiderme subjacente é geralmente poupada, demonstrando uma espongiose ou acantólise mínima.
É geralmente aceite que SPD resulta de um perfil anormal de citocinas secundário a disfunções imunológicas. Níveis aumentados dos quimiotractantes neutrófilos interleucina-8 e leucotrieno B4, juntamente com o fragmento complementar C5a e o seu metabolito C5a des Arg foram isolados em extractos pustulares de casos de DPS. A activação exagerada de leucócitos, provavelmente através de vias normais de sinalização, leva à infiltração neutrófila seguida de destruição do tecido. Apesar de muitas tentativas, ainda não foi identificado nenhum agente infeccioso ou outro desencadeador imunogénico em doentes com SPD.
Immunofluorescência é classicamente negativa em SPD. No entanto, foram relatados casos com características clínicas de SPD e imunofluorescência positiva de IgA restrita à epiderme superior. O alvo destes auto-anticorpos IgA é a desmocolina 1 . Caracterizada por pústulas neutrofílicas intra-epidérmicas e depósito intercelular de IgA, esta condição assemelha-se ao pênfigo IgA. A distribuição das lesões subcorneanas pode ser generalizada e envolver o couro cabeludo e a face, locais normalmente poupados no SPD clássico. Estes casos constituem um subgrupo e têm sido referidos tanto como dermatose pustular subcorneana tipo IgA pemphigus como IgA pemphigus: tipo SPD. O nosso paciente não demonstrou qualquer coloração intra-epidérmica. A reactividade IgA e C3, observada apenas na junção dermo-epidérmica, foi considerada como estando em intensidade de fundo. Assim, por critérios imunofluorescentes, o nosso paciente manifestou DPS clássico.
SPD apresenta frequentemente várias perturbações sistémicas, incluindo imunoglobinopatias e perturbações linfoproliferativas, tais como mieloma múltiplo IgA. Outras associações relatadas incluem linfoma anaplásico de grandes células CD30+, cancro do pulmão não pequeno, apudoma, artrite reumatóide, hipertiroidismo, e infecção por micoplasma pneumoniae. A relação entre SPD e disfunção imunitária é pouco provável que seja incidental, embora continue a ser um mistério se as gamopatias associadas são primárias ou secundárias à patogénese da doença. Aqui, relatamos o primeiro caso de SPD em associação com linfoma de zona marginal. Embora a nossa paciente não tenha conseguido demonstrar provas serológicas das discrasias de plasmócitos normalmente associadas ao SPD, uma análise mais aprofundada dos seus trabalhos laboratoriais revelou neutropenia persistente. Uma vez descartados os medicamentos como causadores, uma nova avaliação revelou a doença subjacente. Assim, embora um teste de imunoelectroforese negativo possa ser tranquilizador para o clínico, a possibilidade de uma doença linfoproliferativa subjacente não é descartada e a vigilância deve ser mantida.
Não há cura para DPS; o tratamento paliativo centra-se na sulfona anti-neutrófila, dapsona. Outras terapias incluem etretinato, acitretina, PUVA, UVB de banda estreita, e prednisona. O nosso paciente não teve uma resposta favorável à dapsona, mas melhorou a acetretina e os esteróides tópicos de alta potência.
Outro estudo da etiologia e patogénese desta dermatose neutrofílica contribuirá com valiosos conhecimentos sobre os mecanismos das síndromes auto-imunes paraneoplásicas. Uma compreensão do perfil clínico das DPS e das suas associações sistémicas permitirá potencialmente o diagnóstico precoce das disfunções imunitárias através das suas manifestações dermatológicas e melhorará a selecção e o tratamento destas perturbações sistémicas.
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