SRS leva a um largo espectro de características físicas anormais e anomalias funcionais. O acompanhamento multidisciplinar e a intervenção precoce e específica são necessários para uma gestão óptima deste grupo de pacientes.
4 Recomendação
4.1 Os pacientes com SRS devem receber cuidados multidisciplinares num centro especializado em SRS, em coordenação com o seu centro local. A equipa multidisciplinar deve ser composta por subspecialistas pediátricos, tais como um endocrinologista (coordenador), gastroenterologista, dietista, geneticista clínico, equipa craniofacial, cirurgião ortopédico, neurologista, terapeuta da fala e linguagem e psicólogo. (A++++)
Alimentação e apoio nutricional
O neonato típico com SDS tem SDS de comprimento abaixo do peso SDS; mas após o nascimento, devido a falta de apetite, dificuldades de alimentação e problemas gastrointestinais, o peso SDS desce abaixo do comprimento SDS4,17,73,81. Com o tempo, a incapacidade progressiva de prosperar pode resultar num défice de comprimento relacionado com a caloria4,15,82.
Dificuldades de alimentação e incapacidade de prosperar são consideravelmente mais frequentes em doentes com SRS do que em crianças com SGA mas não com SRS4,17. O insucesso no desenvolvimento em crianças com SRS deve-se provavelmente a uma combinação de factores, incluindo dificuldades de alimentação (falta de apetite, problemas oromotores e a resultante baixa ingestão calórica), bem como problemas funcionais e estruturais gastrointestinais. Problemas digestivos ou desnutrição ocorrem em mais de 70% dos doentes com SRS82, incluindo refluxo gastroesofágico grave em 55%, o que frequentemente resulta em vómitos persistentes após 1 ano de idade. A obstipação também é comum, particularmente após os 2 anos de idade82. A ciproheptadina utilizada como estimulante do apetite melhora o ganho de peso noutras condições pediátricas83,84; no entanto, são necessários estudos específicos da sua utilização em SRS antes de poder ser recomendada nestes doentes.
Os principais objectivos terapêuticos para os primeiros 2 anos de vida em doentes com SRS são o apoio nutricional, a prevenção da hipoglicémia e a recuperação de qualquer défice calórico relacionado com o comprimento ou altura, que devem ser abordados antes do início da terapia de GH (ver as secções seguintes sobre a prevenção da hipoglicémia e a terapia de GH). Contudo, é necessária uma monitorização cuidadosa, especialmente durante a alimentação não volitiva, porque o rápido aumento de peso em crianças nascidas com SGA tem sido associado a um risco acrescido de doenças metabólicas e cardiovasculares numa vida posterior85.
As crianças com SRS têm uma composição corporal anormal com baixa massa muscular, e são tipicamente leves pelo seu comprimento ou altura3,15,86,87. Da nossa experiência, o alvo para um estado nutricional saudável é estreito, e depende da massa muscular inata individual e mesmo de uma ligeira sobrealimentação (por exemplo, peso >90% do peso ideal para comprimento ou altura) pode aumentar rapidamente a massa gorda relativa. Os alvos sugeridos para crianças com 2-4 anos de idade que se preparam para a terapia GH são: peso 75-85% do peso do 50º centilo para comprimento ou altura e/ou IMC 12-14 kg/m2, utilizando medidas de altura no lado mais longo se for encontrada uma discrepância notável no comprimento das pernas (ver a secção seguinte sobre terapia GH). Um peso inferior a 70% do peso ideal para o comprimento ou altura compromete a velocidade de crescimento, apesar do tratamento com GH. Para crianças >4 anos de idade, o IMC alvo ideal dependerá da sua massa muscular. Dois grupos de pacientes são excepções a esta observação. Primeiro, em pacientes com 11p15 LOM que têm uma massa muscular muito baixa e uma considerável assimetria corporal, um IMC inferior pode ser adequado (11-12 kg/m2). Em segundo lugar, para pacientes com upd(7)mat com massa muscular quase normal, um IMC mais elevado pode ser aceitável (14-15 kg/m2).
5 Recomendações
5.1 Para objectivos nutricionais nos primeiros anos de vida, recomendamos a repleção nutricional* com consciência dos possíveis perigos de uma rápida recuperação pós-natal conducente a um subsequente aumento do risco metabólico. (A++++)
5.2 Pedir e/ou examinar precocemente a dismotilidade intestinal (refluxo gastrooesofágico, esvaziamento gástrico atrasado e prisão de ventre) em todas as crianças. (A++++)
5.3 Diagnosticar e tratar quaisquer problemas oromotores e/ou sensoriais que afectem a ingestão oral de alimentos. (A++++)
5.4 Em pacientes com falha alimentar grave que não respondem aos cuidados padrão, devem ser excluídas as perturbações anatómicas ou funcionais do tracto gastrointestinal, tais como a malrotação. (A++++)
5.5 Evitar a alimentação enteral por sonda nasogástrica ou gastrostomia numa criança capaz de comer onde existe uma repleção nutricional adequada. (A++++)
5.6 Em casos de dificuldades alimentares extremas ou refluxo gastroesofágico, considerar a alimentação enteral por sonda de gastrostomia (com ou sem fundoplicação) ou jejunostomia transgástrica de baixo perfil como último recurso para proteger contra a hipoglicémia e/ou desnutrição. (A++++)
5.7 No caso de alimentação enteral, evitar o ganho de peso excessivo tanto em crianças alimentadas volitivamente como não volitivamente. (A++++)
*Baixa massa muscular torna os alvos típicos do IMC excessivos nesta população. Os alvos actualmente utilizados em alguns centros incluem: Waterlow score 75-85% (Ref. 88); peso por comprimento SDS -2 a -1 no primeiro ano de vida; IMC alvo SDS entre -2 a -1 após o primeiro ano de vida.
Prevenção da hipoglicémia
As crianças jovens com SRS, particularmente com menos de 5 anos de idade, têm baixa massa muscular e hepática, um cérebro desproporcionadamente grande para o tamanho do corpo e dificuldades de alimentação, o que aumenta o seu risco de hipoglicémia em jejum e as suas potenciais consequências neurocognitivas. A incidência de hipoglicemia nestas crianças é de aproximadamente 27%20, com uma alta frequência de hipoglicemia nocturna espontânea e assintomática89.
Monitorização dos níveis de cetonas urinárias é geralmente eficaz na hipoglicémia preventiva relacionada com o jejum, actividade ou doença. Esta medição pode ser utilizada para determinar o “tempo de jejum seguro” para uma criança, que mudará com a idade. A hipoglicémia nocturna pode ser evitada através da adição de polímero de glucose de elevado peso molecular (para bebés com menos de 10 meses) ou amido de milho não cozido (para bebés mais velhos e crianças particularmente em risco) à última ração nocturna. A higiene dentária é importante, uma vez que os hidratos de carbono complexos podem promover cavidades90. A hipoglicemia grave, não jejum e não quística deve ser sempre identificada e investigada mais profundamente.
Para episódios de jejum pré-operatório ou doença febril, poderá ser necessária glicose intravenosa (10% de dextrose). As crianças com SRS podem necessitar de períodos mais longos de repouso intestinal do que as crianças com SGA mas não SRS antes da alimentação oral ou enteral devido à sua dismotilidade intestinal e defeitos de alimentação intrínsecos. Antes da alta, é aconselhável conseguir uma ausência de cetonúria após pelo menos 12 h de alimentação, sem apoio intravenoso. Quando a hipoglicémia continua a ser um problema, deve ser considerada a terapia de GH precoce91,92 (ver secção seguinte sobre terapia de GH).
6 Recomendações
6.1 A monitorização da cetonúria em casa é útil para determinar quais as crianças que necessitam de intervenção para uma hipoglicémia iminente. (A++)*
6.2 Desenvolver um plano com o pediatra local da criança e o serviço de urgência para admissão rápida e tratamento intravenoso de dextrose quando a criança está doente. (A++)
6.3 Internar as crianças com SRS no hospital cedo no decurso de uma doença associada à cetonúria ou hipoglicémia e não lhes dar alta até que estejam metabolicamente estáveis e possam ser adequadamente alimentadas. (A++)
6.4 O glucagon não é recomendado para corrigir a hipoglicémia, devido às fracas reservas de glicogénio e à capacidade limitada de gluconeogénese. (A++++)
6.5 Fornecer aos pais um plano de orientação de emergência para doenças. (A++++)
6.6 Ensinar aos pais como reconhecer sinais de hipoglicémia, medir cetonas, determinar o ‘tempo de jejum seguro’ para o seu filho, prevenir a hipoglicémia utilizando hidratos de carbono complexos e evitar o jejum fora de um ambiente controlado. (A++++)
6.7 Em casos graves de hipoglicémia em jejum, onde outras causas tenham sido excluídas e se outras alternativas forem ineficazes, considerar:
-
Início precoce da terapia com GH para apoiar fontes de glucose (aumento da massa muscular e gluconeogénese) (A++)
-
Placement of a gastrostomy tube or jejunostomy tube. (A++)
*Crianças com historial de hipoglicemia que não tenham uma resposta adequada de cetonas necessitarão de estudos formais de jejum.
Cirurgia e anestesia
A cirurgia deve ser cuidadosamente planeada devido ao risco acrescido de hipoglicemia de jejum em doentes com SRS93. Como resultado da sua relação peso por altura diminuída, IMC baixo e cabeça grande, os pacientes jovens com SRS correm o risco de hipotermia numa sala de operações fria94. Muitas crianças com SRS também têm uma distribuição anormal dos dentes e uma pequena mandíbula, o que afecta a visualização e entubação das vias aéreas95. Finalmente, crianças pequenas com SRS desnutridas podem não sarar bem após cirurgia96.
7 Recomendações
7.1 Rever previamente questões relacionadas com SRS com o anestesista e o cirurgião. (A++++)
7.2 Considerar a admissão na noite anterior à cirurgia para a administração precoce de dextrose intravenosa antes da cirurgia para evitar cetonúria e hipoglicémia. (A+++)
7.3 Marcar primeiro na lista cirúrgica sempre que possível. (A++)
7.4 Monitorizar a glicemia e administrar dextrose intravenosa durante e após a cirurgia. Não descarregar até a cetonúria estar ausente e a criança poder sustentar-se em alimentação oral ou enteral. (A++)
7.5 Seguir o protocolo de manutenção da temperatura intra-operatória adequado ao tamanho do paciente, e não à idade. (A++++)
7.6 Atrasar a cirurgia electiva até a criança estar adequadamente nutrida. (B+)
7.7 Esteja ciente do elevado risco de desnutrição após a cirurgia e siga as directrizes apropriadas. (A+)
Tratamento hormonal de crescimento
Dados sobre a altura do adulto em pacientes não tratados com SRS são limitados; contudo, SRS está associado a uma redução significativa na altura do adulto (cerca de -3 SDS; Informação suplementar S4 (tabela)) (Ref. 3). SRS é uma indicação para o tratamento de GH que promove o crescimento ao abrigo da licença registada SGA. Vale a pena notar que SRS foi a única síndrome a ser incluída nos ensaios clínicos de GH em crianças pequenas nascidas de SGA que levou à FDA dos EUA e à Agência Europeia de Medicamentos (EMA) indicações de SGA para terapia de GH em 2001 e 2003, respectivamente97,98,99,100,101. Os resultados destes ensaios clínicos, portanto, validam o uso de GH em pacientes com SRS.
Overall, ensaios clínicos de tratamento com GH em pacientes com SGA (nos quais foram incluídos pacientes com SRS) demonstraram uma resposta satisfatória de crescimento e um aumento da altura prevista em adulto de 7-11 cm em doses farmacológicas de GH97,98,99,100,102. No entanto, a resposta em pacientes com SRS não foi investigada até um estudo longitudinal holandês analisar a resposta ao GH em 62 crianças com um diagnóstico clínico de SRS utilizando o NH-CSS em comparação com 227 crianças pequenas e não sindrómicas nascidas com SGA. Globalmente, o estudo mostrou uma resposta semelhante ao GH em pacientes com SRS em comparação com crianças não-SRS nascidas SGA (ganhos médios de altura total de 1,30 SDS e 1,26 SDS, respectivamente); contudo, a altura final adulta atingida em pacientes com SRS era mais baixa (altura média adulta -2,17 SDS versus -1,65 SDS para crianças não-SRS nascidas SGA)87. Embora a altura média no início do tratamento com GH em pacientes com SRS fosse estatisticamente significativamente mais baixa do que naqueles sem SRS, foi demonstrado que os pacientes com todos os subtipos de SRS beneficiaram do tratamento com GH, com uma tendência para o aumento do ganho de altura em pacientes com upd(7)mat ou SRS clínico. Além disso, alguns estudos intermédios100.102 e a longo prazo103.104 centraram-se na resposta ao GH especificamente em pacientes com SRS, embora sem um grupo de controlo de crianças não-SRS nascidas de SGA. Fortes preditores das respostas de curto e longo prazo ao GH foram a idade e altura SDS no início do tratamento com GH (ambos inversamente relacionados)103,104,105. Contudo, o estudo de Rakover et al.105 de 33 pacientes com SRS não tinha dados sobre a altura adulta. O ganho médio total de altura variou de +1,2 a +1,4 SDS para doses de GH de 35-70 µg/kg por dia, o que é semelhante ao alcançado em doentes com SGA não sindrómicos97.103.104. Em 2007, uma declaração de consenso SGA defendeu o tratamento precoce com GH para crianças nascidas com SGA, incluindo aquelas com SRS, que tinham um grave atraso no crescimento (altura SDS ≤2,5; idade 2-4 anos; dose 35-70 µg/kg por dia)106,
Os benefícios potenciais adicionais do tratamento com GH são aumentos no apetite, massa corporal magra e poder muscular, o que pode resultar numa melhor mobilidade86,107. Em doentes com síndrome de Prader-Willi, outro distúrbio de impressão, o tratamento com GH iniciado na infância resulta num aumento da massa magra e no desenvolvimento motor, bem como numa diminuição da massa gorda108,109; consequentemente, o tratamento com GH é agora recomendado desde a infância nesta condição. Crianças com SRS que são <2 anos de idade tipicamente apresentam baixa massa muscular e hipotonia, à semelhança dos pacientes com síndrome de Prader-Willi15, e poderiam também beneficiar de tratamento precoce do GH. São necessários mais estudos para investigar esta opção em pacientes com SRS.
A deficiência de GH clássico não é uma causa comum nem relevante de baixa estatura em SRS, nem é preditiva da resposta ao tratamento com GH em crianças nascidas com SGA103,105,110. Além disso, dado o risco de hipoglicemia associada ao jejum necessário para os testes de GH, testar crianças com SRS pode acarretar riscos adicionais.
Para a maioria das crianças com SRS, um aumento na velocidade de altura de ≥3 cm por ano é o limite inferior de um intervalo de resposta eficaz106. A resposta de crescimento depende da idade do paciente, dose de GH, défice de altura, taxa de ganho de peso e problemas de confusão, tais como doença intercorrente e escoliose.
Níveis de factor de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1) em resposta ao tratamento com GH em pacientes com SRS são difíceis de interpretar. As crianças com 11p15 LOM têm níveis significativamente mais elevados de IGF1 do que as crianças com tapete upd(7)mat e outras crianças nascidas SGA, o que sugere um elemento de resistência IGF1 em pacientes com 11p15 LOM73,111. Níveis de soro basal de IGF1 no quartil superior da faixa etária normal ou superior podem ser esperados em crianças com SRS, especialmente aquelas com 11p15 LOM73. Em crianças com 11p15 LOM, os níveis séricos de proteína 3 (IGFBP3) de ligação ao factor de crescimento semelhante à insulina são também elevados111. Os níveis de IGF1 podem aumentar significativamente acima da gama de referência em crianças com SRS em doses padrão de GH87,111. São necessários mais estudos para compreender a melhor forma de utilizar os níveis séricos de IGF1 e IGFBP3 para monitorizar as doses de GH em crianças com SRS e IGF1 resistentes.
Revisões compreensivas sobre o uso de GH em crianças nascidas com SGA concluíram que o tratamento com GH parece ser seguro e eficaz112. Os efeitos adversos devidos ao tratamento com GH não são mais frequentes em crianças com SRS do que naquelas com SGA87,113 não sindrómicos e não são aconselhadas precauções específicas.
8 Recomendações
8.1 Adiar o tratamento com GH até que os défices calóricos sejam abordados. (A++)
8.2 Evitar os testes de estimulação do GH. (A++)
8.3 Os objectivos do tratamento com GH são melhorar a composição corporal (especialmente massa corporal magra), o desenvolvimento psicomotor e o apetite, reduzir o risco de hipoglicémia, e optimizar o crescimento linear. (A++)
8.4 Tratar com GH o mais rapidamente possível; a partir dos 2-4 anos de idade é adequado para a maioria dos doentes; contudo, devem ser tidas em devida consideração as excepções listadas abaixo*. (A++)
8,5 Iniciar o GH com uma dose de aproximadamente 35 µg/kg por dia. Utilizar a dose mais baixa que resulte em crescimento de recuperação. (A++++)
8.6 Terminar a terapia de GH quando a velocidade da altura for <2 cm por ano durante um período de 6 meses e a idade óssea for >14 anos (pacientes do sexo feminino) ou >17 anos (pacientes do sexo masculino). (A++)
8.7 Se a resposta ao GH for pobre, reavaliar o diagnóstico subjacente, a dose de GH, a resposta IGF1, a adesão à terapia e outros problemas sistémicos confusos. (A++++)
8.8 Monitorizar os níveis circulantes de IGF1 e IGFBP3 pelo menos anualmente durante o tratamento com GH. (A+++)
* O tratamento com GH não tem uma indicação específica para SRS e é prescrito sob a indicação SGA (altura SDS -2,5; idade >2-4 anos; dose 35-70 µg/kg por dia)106. As isenções à actual indicação autorizada de SGA utilizada em alguns centros incluem o início da terapia GH abaixo dos 2 anos de idade em caso de: hipoglicemia grave em jejum; desnutrição grave, apesar do apoio nutricional, que levará à gastrostomia se não se verificar qualquer melhoria; e hipotonia muscular grave.
Avanço da idade óssea e puberdade
A literatura publicada sobre a história natural da progressão da idade óssea em doentes com SRS é limitada. O atraso precoce da idade óssea é seguido de um rápido avanço tipicamente por volta dos 8-9 anos de idade3,81,113, mas por vezes muito mais cedo, especialmente em crianças com sobrealimentação não volitiva. O início da puberdade está normalmente dentro do intervalo normal (8-13 anos em raparigas e 9-14 anos em rapazes)114 mas no extremo mais jovem do espectro3,73,87,115. A adrenarca pode ser precoce e agressiva em comparação com crianças nascidas com SGA não-SRS, particularmente naquelas com 11p15 LOM116.
A nossa experiência é que em pacientes com SRS e adrenarca precoce, o início da puberdade central pode ser mais precoce e o tempo mais rápido do que o esperado. Nas últimas décadas, estudos populacionais que analisaram o tempo da puberdade normal observaram uma idade média de início da puberdade de 9,7-10,0 anos em raparigas114. Como grupo, as raparigas com SRS parecem iniciar a puberdade central com uma idade média de 9,1 anos (I. Netchine, trabalho inédito). Esta puberdade precoce acelera ainda mais a maturação da idade óssea, o que leva a um surto atenuado de crescimento pubertário e compromete a altura adulta. As crianças com tapete de actualização(7)são susceptíveis de progredir para a puberdade central ainda mais cedo do que os pacientes com SRS e 11p15 LOM (idade média inicial de 8,5 anos em raparigas e 9,5 anos em rapazes) (I. Netchine, obra inédita). Um rápido aumento do IMC pode também exacerbar a tendência para a adrenarquia precoce e puberdade central117.118.119,
A janela para o tratamento eficaz do GH parece ser mais curta em doentes com SRS do que em doentes não-SRS com SGA. Num estudo que compara uma coorte de doentes com SRS e uma coorte de doentes nascidos com SGA mas sem SRS, a puberdade começou significativamente mais cedo na primeira (com 10,2 anos versus 11,2 anos em raparigas com SRS e sem SGA, respectivamente, e com 11,4 anos versus 12,0 anos em rapazes com SRS e sem SGA, respectivamente)87. Além disso, uma diminuição mais acentuada na altura SDS desde o início da puberdade até à altura adulta foi observada em doentes com SRS, o que contribuiu para uma altura adulta mais baixa e uma maior distância até à altura alvo do que em doentes não-SRS com SGA. Contudo, em 17 pacientes com SRS neste estudo, a puberdade foi adiada por 2 anos com o análogo hormonal de libertação de gonadotropina (GnRHa) devido a uma baixa altura adulta prevista. O efeito da GnRHa na altura final foi analisado numa coorte de doentes com SGA, incluindo doentes com SRS120,121. Esta análise sugeriu que a combinação de GnRHa, iniciada no início da puberdade e continuada durante pelo menos 2 anos, juntamente com o tratamento com GH, melhora a altura adulta em doentes nascidos com SGA com um mau prognóstico da altura adulta. Um estudo retrospectivo do tratamento com GnRHa especificamente em pacientes com SRS não detectou um efeito do GnRHa na altura adulta, mas esta terapia foi utilizada em apenas 16 de 37 pacientes e não foi padronizada104. São necessários mais estudos para analisar especificamente os seus efeitos em pacientes com SRS.
Aromatase catalisa a etapa limitadora da taxa na conversão de androstenediona em estrona e testosterona em estradiol. Em pacientes com adrenarquia com avanço da idade óssea, mas sem puberdade central, os inibidores da aromatase de terceira geração (como o anastrozol) podem ser úteis na prevenção da maturação rápida dos ossos, mas actualmente não estão licenciados para doenças de crescimento122. Está actualmente em curso um ensaio clínico duplo-cego de 18 meses para estudar a eficácia e tolerância do tratamento com anastrozol para retardar a maturação óssea relacionada com a adrenarquia patológica em doentes com SRS e síndrome de Prader-Willi123.
9 Recomendações
9.1 Monitor para sinais de adrenarquia prematura, puberdade central bastante precoce e acelerada, e resistência à insulina. (A++++)
9.2 Monitorizar e antecipar a aceleração da idade óssea, especialmente a partir da meia infância. (A+++)
9.3 Considerar um tratamento personalizado com GnRHa durante pelo menos 2 anos em crianças com evidência de puberdade central (começando o mais tardar aos 12 anos em raparigas e aos 13 anos em rapazes) para preservar o potencial de altura dos adultos. (A++)
Complicações metabólicas a longo prazo
Indivíduos nascidos com baixo peso à nascença correm um risco acrescido de problemas de saúde adultos, incluindo doenças coronárias124,125,126, hipertensão, dislipidemia, resistência à insulina e obesidade (a síndrome metabólica)127,128,129,130. Estudos de crianças nascidas com SGA indicam que as que têm uma recuperação rápida ou desproporcionada do peso estão em risco particularmente elevado119,131,132.
Resistência à insulina em crianças jovens, pré-púberes, com SRS pode ser atípica e difícil de detectar no estado de jejum; no entanto, a tolerância à glicose prejudicada pode ser confirmada em testes formais de tolerância à glicose oral133,134. A resistência à insulina torna-se mais clássica nos grupos etários puberais ou pós-puberais com elevação dos níveis de glicose e insulina em jejum, e possivelmente o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2135,136.
Overall, a terapia com GH parece ter efeitos metabólicos positivos em crianças nascidas com SGA137, mas faltam dados específicos sobre tais efeitos em SRS. Muitos estudos do tratamento com GH a longo prazo em crianças nascidas com SGA mostraram resultados positivos, incluindo aumento da massa corporal magra, redução da massa gorda, diminuição da pressão arterial e um perfil lipídico melhorado107,120,137,138, que pode durar após a interrupção da terapia138,139.
Num estudo com 110 crianças nascidas com SGA tratadas com GH, aquelas com os níveis de base mais elevados de IGF1 foram as menos sensíveis à insulina. Os ganhos em altura e a resposta do IGF1 foram positivamente associados à secreção de insulina140. Em SRS, as crianças com 11p15 LOM parecem estar em maior risco metabólico do que as crianças que têm tapete de actualização(7)e outras crianças nascidas com SGA devido à fraca massa muscular e níveis elevados de IGF1 (Refs 15,16,73,87). É, portanto, necessária mais investigação sobre os efeitos a longo prazo da terapia com GH na composição corporal e parâmetros metabólicos em SRS e nos seus vários genótipos.
10 Recomendações
10.1 Evitar o aumento de peso excessivo ou rápido para evitar o aumento da resistência à insulina, que está associado a uma adrenarquia precoce e de rápido avanço, à puberdade central precoce e, nas raparigas, a um risco futuro de desenvolvimento de síndrome do ovário policístico. (A++)
10.2 Sensibilizar os gastroenterologistas, dietistas, neonatologistas, pediatras e prestadores de cuidados de saúde primários para a importância de não alimentar em excesso este grupo de crianças. (A++++)
10.3 Aconselhar os pais, avós e prestadores de cuidados sobre o risco de resistência à insulina associado ao retardamento do crescimento intra-uterino e à sobrealimentação. (A++++)
10.4 Ecrã para indicadores físicos e bioquímicos de resistência à insulina durante o tratamento com GH, especialmente em crianças com baixa massa muscular e níveis de base elevados de IGF1. (A+)
10.5 Em pacientes com sinais clínicos de resistência à insulina, considerar a avaliação formal da sensibilidade à insulina com um teste oral de tolerância à glicose de 2-h, incluindo a medição dos níveis de insulina e peptídeo C (A++)
10.6 Defender uma dieta e estilo de vida saudáveis em crianças mais velhas e adultos jovens, com particular ênfase no equilíbrio calórico proteico e exercício regular para evitar um ganho de peso desproporcionado, especialmente após a interrupção do tratamento com GH. (A++++)
Problemas neurocognitivos
Dificuldades motoras e de fala são comuns em crianças com SRS4,16,17,18,20 (Tabela 2). O atraso motor pode estar relacionado com a redução do volume muscular e o tamanho da cabeça bastante grande. A dispraxia verbal e um atraso de desenvolvimento mais global ou dificuldades de aprendizagem, geralmente leves, têm sido descritos em algumas crianças com SRS, particularmente naquelas com upd(7)mat12,15,16,20,141. A perturbação do espectro autista também tem sido relatada com mais frequência neste subgrupo do que nos outros subgrupos de SRS15. Myoclonus dystonia em doentes com upd(7)mat está provavelmente associada a uma expressão alterada da SGCE, expressa de forma paternal, no cromossoma 7q21 (Refs 20,40,142,143).
11 Recomendações
11.1 Referir bebés e crianças com SRS para uma avaliação do desenvolvimento quando necessário para assegurar uma intervenção apropriada o mais cedo possível. (A++++)
11.2 Em pacientes com upd(7)mat, verificar se existem sintomas de distonia do mioclonus em cada consulta clínica e, se necessário, consultar um neurologista pediátrico. (A++++)
11.3 Monitorizar as crianças com upd(7)mat para sinais de dispraxia verbal ou oromotora e/ou sinais de perturbações do espectro autista. (A++++)
11.4 Informar os pais sobre o aumento do risco de distúrbios da fala, oromotores e de aprendizagem (especialmente naqueles com upd(7)mat). (A++++)
11.5 Acompanhar as crianças em idade escolar para quaisquer dificuldades de aprendizagem, desafios psicossociais e/ou atraso cognitivo, para permitir uma intervenção apropriada. (A++++)
Problemas ortopédicos
Problemas ortopédicos vistos em associação com SRS incluem assimetria de membros ou corpo, escoliose, displasia da anca e anomalias das mãos e/ou pés (Tabela 2).
A assimetria dos membros pode afectar os braços, pernas ou ambos. Em sete pacientes com SRS clinicamente diagnosticado, a discrepância no comprimento dos membros não foi significativamente afectada pelo tratamento com GH144. A cirurgia de alongamento de membros realizada para equalizar o comprimento dos membros em pacientes com SRS mostrou resultados positivos145.
Scoliose foi relatada em 9-36% dos indivíduos com SRS20.146.147. A relação causal com a assimetria do comprimento das pernas não é clara146,147. A dor nas costas associada tem sido relatada de forma inconsistente5,146. A terapia com GH pode estar associada ao agravamento da escoliose existente; contudo, a causalidade não foi estabelecida148. Um estudo num grande grupo de crianças com síndrome de Prader-Willi (uma doença de impressão com características clínicas que se sobrepõem às da SRS: falha de crescimento; hipotonia infantil; dificuldades de alimentação precoce; e um risco acrescido de escoliose) mostrou claramente que a terapia GH não influencia o início e a progressão da escoliose149; contudo, são necessários estudos específicos para determinar se a terapia GH modifica o risco de escoliose em pacientes com SRS.
12 Recomendações
12.1 Quando necessário, consultar um cirurgião ortopédico pediátrico para a gestão colaborativa da assimetria corporal, discrepância no comprimento dos membros e escoliose. (A++++)
12.2 Examinar de forma rotineira todos os pacientes com SRS para a escoliose. (A++++)
12.3 Antes de iniciar a terapia com GH, encaminhar os pacientes com escoliose para a equipa ortopédica e monitorizar enquanto recebem GH. (A++++)
12.4 Avaliar regularmente a assimetria do comprimento das pernas e considerar a gestão ortopédica, se necessário. (A+++)
Anormalidades maxilofaciais
SRS caracteriza-se por desproporção craniofacial, o que resulta numa face de forma triangular95. Erupção dentária retardada, microdontia, ausência de dentes secundários e côndilos embotados foram todos notificados em pacientes com SRS150.151.152,
Na nossa experiência, a arcada superior do maxilar é frequentemente estreita e apinhada, mas o apinhamento pode ser grave na arcada inferior, com deslocamento dos incisivos inferiores para uma posição lingual. A micrognatia é frequente, com falta de crescimento mandibular, o que resulta num queixo pequeno e pontiagudo e numa sobremordida. Crianças com notável assimetria facial podem ter uma mordida cruzada que prejudica a mastigação normal. A insuficiência velofaríngea com ou sem fenda submucosa é bastante comum em doentes com 11p15 LOM SRS20. A otite média é frequente em crianças pequenas com SRS7 e parece ser melhorada pelo tratamento ortodôntico20.
A intervenção ortodôntica em crianças com SRS pode ajudar a normalizar a função orofarangeal e a aparência facial. Uma equipa craniofacial experiente, incluindo ortodontistas, cirurgiões plásticos e cirurgiões de ouvido, nariz e garganta, é ideal. Múltiplas técnicas ortodônticas têm sido utilizadas com sucesso153. Actualmente, a expansão palatal rápida é a técnica mais eficaz para alterar a forma do rosto154.
Muitos pacientes com SRS relatam fadiga diurna excessiva, ronco e/ou sono perturbado. No entanto, os dados são muito limitados no que diz respeito a problemas de sono, incluindo perturbações respiratórias do sono, em associação com SRS. Um estudo retrospectivo identificou ligeiras perturbações da respiração do sono em 74% dos pacientes com SRS (não exacerbadas com terapia de GH)155. São necessários mais estudos.
13 Recomendações
13.1 Desenvolver uma relação de referência com uma equipa maxilo-facial ou ortodontista que tenha experiência no tratamento de pacientes com SRS. (A++)
13.2 Encaminhar pacientes para a equipa maxilo-facial para avaliação após a erupção da dentição primária, quando necessário. (A++)
13.3 Encorajar a intervenção ortodôntica precoce e o cumprimento do seguimento. (A+)
13.4 Ecrã para sintomas de respiração perturbada pelo sono (tais como ronco, apneia, fadiga diurna excessiva, sono perturbado e agitação). (A++)
13.5 Encaminhar pacientes com suspeita de distúrbios respiratórios do sono para o especialista apropriado para avaliação da apneia obstrutiva do sono. (A++)
Outras anomalias congénitas
Anomalias congénitas foram descritas numa minoria de doentes com SRS, particularmente aqueles com 11p15 LOM (ver Informação suplementar S1 (quadro)). Anomalias genitais, incluindo criptorquidismo e hipospadias, ocorrem frequentemente em rapazes16,20. A síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser em pacientes do sexo feminino é caracterizada por hipoplasia congénita ou aplasia do útero e parte superior da vagina16,18,156,157. Foram também relatadas anomalias renais estruturais18,20 e defeitos cardíacos congénitos4,18,20,158.
14 Recomendações
14,1 Investigar anomalias genitais em rapazes. (A++++)
14.2 Investigar raparigas com amenorreia primária para a síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser. (A++++)
Adulthood
Muita pouca informação existe na literatura sobre a história natural a longo prazo da SRS. A maioria dos indivíduos com SRS não é acompanhada rotineiramente, e o pequeno número de adultos relatados tem poucos problemas médicos. Contudo, é bem reconhecido que ser SGA à nascença com ganho de peso acelerado por duração, particularmente durante a vida precoce, aumenta o risco de problemas metabólicos na vida adulta119,132,159 (ver discussão anterior). Os problemas médicos relatados em pacientes adultos com 11p15 LOM incluem hipertensão, cardiomiopatia dilatada, diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia, infiltração de gordura no fígado, níveis elevados de glucose e níveis elevados de HbA1c135,136,160; no entanto, estes relatórios podem não ser representativos da população como um todo.
15 Recomendações
15.1 Considerar o acompanhamento médico de adolescentes e doentes adultos jovens com SRS ou desenvolver colaboração com uma equipa de medicina geral ou interna para acompanhamento. (A++++)
15.2 Evitar perder o contacto com pacientes adultos com SRS, para facilitar a sua participação e o benefício potencial da futura investigação clínica. (A+++)