Abstract
Fundo. A doença celíaca (DC) está intimamente associada a outras doenças auto-imunes endócrinas, particularmente a doença auto-imune da tiróide. O objectivo deste estudo foi encontrar a frequência da doença celíaca em doentes com hipotiroidismo na província de Guilan, norte do Irão. Métodos. Um total de 454 doentes consecutivos com hipotiroidismo foram submetidos a testes serológicos celíacos de anticorpos antiGliadina (AGA), anticorpos anti-transglutaminase de antissue (IgA-tTG) e anticorpos antiendomísio (EMA-IgA). A biopsia do intestino delgado foi realizada quando qualquer um dos testes serológicos celíacos foi positivo. Resultados. Onze (2,4%) doentes foram positivos para a serologia celíaca, e dois doentes com atrofia das vilosidades documentada foram diagnosticados com DC clássica (0,4%; 95%). Dois doentes com DC clássica tinham tiroidite de Hashimoto (HT) (0,6%; 95%). Seis (54,5%) de 11 doentes sofriam de hipotiroidismo manifesto e 45,5% de hipotiroidismo subclínico. Seis (54,5%) sofriam de HT, e 45,5% de hipotiroidismo não-autoimune. Conclusões. Neste estudo, a prevalência de DC foi inferior à de outros estudos. A maioria dos doentes com DC sofria de HT, mas não havia relação estatística significativa entre DC e HT.
1. Antecedentes
Doença celíaca (DC) é uma enteropatia imuno-mediada que se desenvolve em indivíduos susceptíveis aquando da ingestão de dieta contendo glúten . A definição clássica de DC ou enteropatia sensível ao glúten inclui as três características seguintes: atrofia das vilas; sintomas de má absorção, tais como esteatorreia, perda de peso, ou outros sinais de deficiência de nutrientes ou vitaminas; resolução das lesões e sintomas das mucosas após a retirada de alimentos contendo glúten, geralmente dentro de algumas semanas a meses . A apresentação clássica da DC é uma síndrome de má absorção grave com diarreia, esteatorreia e perda de peso e possui anticorpos contra a gliadina e especialmente a transglutaminase tecidual. A DC está intimamente associada a outras doenças endócrinas auto-imunes, particularmente a doença auto-imune da tiróide . Entre as doenças auto-imunes, foi encontrada uma maior prevalência de DC em doentes com doença auto-imune da tiróide, diabetes mellitus tipo 1, doenças auto-imunes do fígado, e doença inflamatória intestinal. A prevalência da DC foi observada de 1% a 19% em doentes com diabetes mellitus tipo 1, 2% a 5% em doenças auto-imunes da tiróide e 3% a 7% em cirrose biliar primária em estudos prospectivos . A patogénese da doença auto-imune coexistente da tiróide e da DC não é conhecida . O termo doença auto-imune da tiróide engloba várias entidades diferentes caracterizadas por diferentes graus de disfunção da tiróide e pela presença de auto-anticorpos séricos contra componentes específicos dos tecidos da tiróide, tais como a tiroglobulina (Tg) e a peroxidase da tiróide (TPO) . A tiroidite hashimotos (HT) é definida pela presença de concentrações elevadas de anticorpos séricos da tiróide (TG e/ou TPO) . Do mesmo modo, vários estudos relataram uma prevalência entre 10% e 30% para a doença auto-imune da tiróide e entre 4 e 19% para a HT em doentes com DC . O rastreio de doentes com doença auto-imune da tiróide para a DC e vice-versa pode dar uma percepção precisa desta associação . O diagnóstico precoce e o tratamento levam à diminuição de algumas complicações como a má absorção, infertilidade, osteoporose, e linfoma em doentes de alto risco e melhoram a absorção de medicamentos nestes doentes .
O objectivo deste estudo é determinar a frequência da DC nos doentes hipotiróides da província de Guilan, a norte do Irão.
2. Pacientes e Métodos
Este estudo descritivo foi realizado em 454 pacientes (49 homens e 405 mulheres, com 10-85 anos, com idade média de 39,46,13,54 anos) durante Fevereiro de 2008 e Fevereiro de 2010. Os pacientes foram seleccionados consecutivamente de clínicas de endocrinologia de Rasht, o centro da província de Guilan. Foram solicitados testes serológicos para celíacos, incluindo EMA- IgA, IgA-tTG, e AGA-IgA. O soro IgA-tTG (AESKULISA Tt.G-A (7503) Alemanha) e AGA-IgG (AESKULISA Glia-G Alemanha) foram medidos por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA), o soro foi diluído 1 : 100, e os resultados foram expressos em unidades holandesas por mililitro (DU/ML) . O soro EMA (Euroimmun Germany) foi determinado por meio de imunofluorescência indirecta na secção congelada de lâminas comerciais de duodeno . Seropositivamente foi definido quando um ou mais testes de anticorpos medidos foram positivos, e todos os pacientes com pelo menos um teste serológico positivo (EMA-IgA +, IgA-tTG >10 DU/ML e AGA-IgA >15 DU/ML) foram submetidos a endoscopia superior e pelo menos quatro biópsias da segunda parte do duodeno. Os resultados da biópsia foram classificados pelos critérios MARSH (Tabela 1) .
| Tipo de pântano | Linfócitos intra-epiteliais por 100 Enterócitos | Criptos | Villi |
| Normal | Normal | ||
| 1 | >40 | Normal | Normal |
| 2 | >40 | Increased | Normal |
| 3a | >40 | Increased | Atrofia leve |
| 3b | >40 | Increased | Atrofia marcada |
| 3c | Increased | Absent | |
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Type 1 (Lesão Infiltrativa): observada em doentes em dieta sem glúten (sugerindo quantidades mínimas de gliadina estão a ser ingeridas); doentes com DH; e familiares de doentes com DC. No entanto, estes pacientes precisam de ser acompanhados porque podem converter-se a uma lesão de tipo 3.
Type 2 (tipo hiperplástico): muito rara; vista ocasionalmente em DH.
Type 3 (lesão destrutiva): espectro de alterações vistas na DC sintomática.
Biópsias de intestino delgado (pelo menos 4 biópsias) foram obtidas durante a endoscopia gastrointestinal superior da segunda parte do duodeno com uma pinça de pico para histologia. Um patologista experiente fez a avaliação de todo o material biopsiado de acordo com a classificação de Marsh modificada. O estudo foi aprovado pelo comité de ética do Centro de Investigação de Doenças Gastrintestinais e do Fígado (GLDRC) da Universidade Guilan de Ciências Médicas. O diagrama de fluxo do estudo é visto na Figura 1.
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2.1. Análise estatística
Os dados foram analisados pelo teste do qui-quadrado. Os dados contínuos com distribuição normal são apresentados em médias ± SD, e os dados categóricos são apresentados em taxa de frequência e percentagem. Para todas as análises estatísticas, foi considerado significativo um valor de duas caudas 𝑃 valor <0.05.
3. Resultados
Neste estudo, de 454 pacientes hipotiróides, 11 pacientes tiveram teste serológico positivo para DC. Nove deles (81,8%) eram do sexo feminino, e os outros dois eram do sexo masculino (18,2%). Seis (54,5%) de 11 doentes sofriam de hipotiroidismo manifesto e os restantes 5 doentes (45,5%) de hipotiroidismo subclínico. Seis (54,5%) tinham HT, e 5 (45,5%) tinham hipotiroidismo não-autoimune. Três tinham AGA-IgA positivo e 8 tinham IgA-tTG positivo. Todos os doentes com teste serológico positivo foram submetidos a biopsia duodenal excepto um, entre estes 10 doentes, dois (0,4%) aliviaram a mudança histológica do celíaco no intestino delgado (MARSH III), um com hipotiroidismo manifesto e o outro com hipotiroidismo subclínico, ambos tinham DC clássico. Uma paciente com teste serológico positivo e anemia por deficiência de ferro teve biopsia normal e classificou como DC atípica. Sete pacientes com teste serológico positivo e biópsia normal não tinham queixas gastrointestinais e foram classificados como tendo uma DC potencial (Quadro 2).
| Número | A idade | Hashimoto thyroiditis | Sintoma clínico | Teste positivo | Descobertas de biópsia | ||
| 1 | 45 | Feminino | Overt | + | Diarreia Flatus | TGA | Marsh III |
| 2 | 41 | Feminino | Subclínico | + | Flatus | TGA | Marsh III |
| 3 | 23 | Subclínico | + | IDA* | TGA | Normal | |
| 4 | 43 | Feminino | Subclínico | + | ->/td>>TGA | Normal | |
| 5 | 56 | Feminino | Subclínico | – | ->/td>>TGA | Normal | |
| 6 | 37 | Feminino | Subclínico | ->/td> | ->/td>>>AGA | Normal | |
| 7 | 21 | Feminino | Overt | + | ->/td> | TGA | Normal |
| 8 | 52 | Feminino | Overt | ->/td> | ->/td> | TGA | Normal |
| 9 | 61 | Feminino | Overt | ->/td> | ->/td> | TGA | Normal |
| 58 | Male | Overt | + | ->/td>>AGA | Normal | ||
| 11 | 12 | Male>/td> | Subclínico | ->/td> | ->/td> | AGA | Não done |
4. Discussão
Durante muitos anos, o espru celíaco foi definido por um conjunto de padrões clássicos para o diagnóstico. No entanto, a combinação de dados serológicos, genéticos e histológicos levou à identificação de três outras classes de CD.
DC atípica ou extraintestinal, onde os sinais/sintomas gastrointestinais são mínimos ou ausentes e uma série de outras manifestações estão presentes. DC assintomática (silenciosa), onde a mucosa do intestino delgado está danificada e a autoimunidade da DC pode ser detectada pela serologia, mas não há sintomas. Latente, onde os indivíduos possuem compatibilidade genética com a DC e podem também apresentar serologia auto-imune positiva que tem uma morfologia normal da mucosa e pode ou não ser sintomática .
Duas variantes do que tem sido chamado de DC latente foram identificadas: A DC estava presente antes, geralmente na infância; o doente recuperou completamente com uma dieta sem glúten, permanecendo “silencioso” mesmo quando uma dieta normal foi reintroduzida. Cerca de 20% desses pacientes continuam a ter doenças latentes (assintomáticos com uma arquitectura vilosa normal) até à idade adulta, enquanto que os outros desenvolvem novamente graus variáveis de atrofia vil. A latência pode ser transitória, pelo que se justifica um acompanhamento regular de tais pacientes. Uma mucosa normal foi diagnosticada numa ocasião anterior enquanto ingeria uma dieta normal, mas a DC desenvolveu-se mais tarde .
p>Patientes com DC potencial nunca fizeram uma biopsia consistente com DC mas mostram anomalias imunológicas características da doença, tais como um anticorpo positivo imunoglobulina A para endomísio, transglutaminase tecidual ou aumento de linfócitos intra-epiteliais (IELs) no intestino delgado .
Neste estudo, a prevalência total da DC incluindo clássica, atípica e potencial em doentes hipotiróides foi de 2,4% e a prevalência da DC clássica em doentes hipotiróides foi de 0,4%. Assim, a taxa de prevalência neste estudo foi inferior à de outros estudos. A maioria dos doentes com DC sofria de HT, mas não havia relação estatística significativa entre DC e HT; contudo, no estudo de Hadithi et al., há relação entre o HT e a DC , a prevalência resumida de DC em doentes hipotiróides em alguns estudos (Tabela 3) . Em contrapartida, há também um aumento da prevalência de doenças baseadas na imunidade entre doentes com DC (Quadro 4) . A predominância do sexo feminino foi observada em doentes com celíaco, mas não foi significativa (𝑃=0,626), no entanto, outros relatórios mostram uma predominância do sexo feminino nesta doença. De 454 doentes com hipotiroidismo 338, (74,4%) tinham HT e os outros 116 (25,6%) tinham hipotiroidismo não-autoimune. Ambos os doentes com DC tinham HT, um com hipotiroidismo subclínico e o outro com hipotiroidismo manifesto. Esta descoberta apoia a associação entre a DC e a doença auto-imune da tiróide, mas não foi uma relação estatística significativa (𝑃=0,408). Todos os dois doentes apresentaram queixas gastrointestinais (um com flatus e o outro com flatus e diarreia). É considerável que a maioria dos 11 doentes com celíacos, incluindo os clássicos, atípicos e potenciais, apresentavam sintomas menores ou nenhum sintoma, podendo concluir-se que a DC se move no sentido de apresentar sintomas gastrointestinais menores ou assintomáticos. É sugestivo que o padrão de apresentação da DC se tenha alterado ao longo dos últimos anos. Actualmente, é considerável que muitos pacientes com DC sejam assintomáticos. A idade média dos pacientes com DC foi de 43 anos. 2,82 anos; estava de acordo com os relatórios anteriores . Contra outros estudos, neste estudo, os pacientes com DC mostraram IgA-tTG e AGA positivos mais do que EMA positivos. No entanto, Hadithi et al. descobriram que a maioria dos doentes com DC tinha teste positivo de EMA . O primeiro artigo publicado sobre a doença celíaca no Irão é “Alta prevalência de DC em dadores de sangue aparentemente saudáveis do Irão”, no qual 2000 dadores de sangue saudáveis foram avaliados pelo teste EMA- IgA; o resultado deste estudo mostra que a prevalência de DC é de 1 em 400 pessoas . Noutro estudo, a prevalência de DC em adultos de Sari foi avaliada em 2006; neste estudo, foram testadas 1438 pessoas para IgA-tTG e a menor prevalência de DC foi determinada 1 em 120 pessoas . O presente estudo é o primeiro estudo no Irão que determina a frequência da DC em doentes com hipotiroidismo. A prevalência total da DC incluindo a DC clássica, atípica e potencial em doentes com hipotiroidismo foi de 2,4%, e a prevalência da DC clássica em doentes com hipotiroidismo foi de 0,4%. A maioria dos doentes com teste serológico positivo para DC tinha HT (54,5%) e hipotiroidismo manifesto (54,5%).
5. Conclusão
A detecção de doentes de alto risco para DC, tais como os que têm doenças auto-imunes, é uma estratégia razoável dada a prevalência crescente. O tratamento da DC com uma dieta sem glúten deverá reduzir as reconhecidas complicações desta doença e proporcionar benefícios tanto na saúde geral como talvez na esperança de vida. A DC e o hipotiroidismo podem apresentar-se com sintomas inespecíficos. Assim, é necessário identificar e tratar uma doença auto-imune coexistente, a fim de gerir adequadamente a doença primária. Finalmente, a disponibilidade de instrumentos de rastreio serológico e a possibilidade de prevenir complicações como osteoporose ou linfoma em doentes não reconhecidos com DC favorecem o rastreio de doentes com DC HT, mesmo na ausência de sintomas. A despistagem de grupos de alto risco, como os que sofrem de doença auto-imune da tiróide, é uma estratégia razoável.
A abreviaturas
| fT4: | Tiroxina livre |
| TSH: | Hormona estimulante da tiróide |
| IELs: | Linfócitos intra-epiteliais |
| Anticorpos anti-peroxidase anti-antitireóide | |
| Tg: | Thyroglobulin |
| Anti-corpos de transglutaminase de tecidos | |
| HT: | |
| CD: | Doença celíaca |
| AGA-IgA: | Anticorpos anti-gliadina |
| EMA-IgA: | Anticorpos antiendomíacos. |
Conflito de Interesses
Os autores declaram não ter interesses concorrentes.
Contribuição dos autores
M. Mehrdad, F. Mansour-Ghanaei e S. Dodangeh participaram na concepção do estudo e na recolha de dados clínicos. F. Mansour-Ghanaei, F. Joukar e S. Dodangeh redigiram o manuscrito. F. Momhammadi e R. Mansour-Ghanaei recolheram o material clínico. F. Joukar realizou a análise estatística. Todos os autores leram e aprovaram o artigo final.
Agradecimentos e Financiamento
Gostaríamos de agradecer a todos os colaboradores do Centro de Investigação de Doenças Gastrintestinais e do Fígado (GLDRC) e ao pessoal do hospital Razi que nos assistiu neste estudo. Este estudo foi apoiado pelo Centro de Investigação de Doenças Gastrintestinais e do Fígado (Gastrointestinal and Liver Diseases Research Center Grant no. Sh140/3/22887 10.