Circuito Basal de Gânglios Basais
Os papéis dos gânglios basais são complexos e incluem (1) selecção focalizada dos movimentos pretendidos (selecção, iniciação, inibição, e terminação) que foram aprendidos por repetição e treino (escrita, fala, movimentos oculares, movimentos de tronco, mastigação, vocalização, e hábitos); (2) aprendizagem, aquisição e ajustamento de novos comportamentos; e (3) desenvolvimento de hábitos em função do reforço. Os gânglios basais podem agir de uma forma muito eficiente para seleccionar uma acção apropriada num contexto particular (Hikosaka, 2009). Além disso, os gânglios basais também contribuem para uma vasta gama de funções cognitivas que impulsionam os comportamentos. Estas funções incluem aprendizagem, memória, habilidade, planeamento, comutação, sequenciação, calendarização, e o processamento de recompensas e outro feedback.
Os gânglios basais são partes de circuitos ou loops envolvidos na cadeia córtex-basal gânglios-talamus-cortex; os gânglios basais podem ser funcionalmente agrupados em quatro categorias: (1) núcleos de entrada, o striatum e STN recebendo entradas corticais; (2) núcleos de saída, GPi e SNr projectando para o tálamo e o tronco cerebral; (3) núcleo de ligação, GPe ligando os núcleos de entrada aos núcleos de saída; e (4) núcleo modulador, SNc modulando a actividade dos gânglios basais (Figura 6).
Figure 6. Segregação funcional de vias directas através dos gânglios basais (modificado depois de Alexander et al., 1986). O circuito motor/sensorimotor, associativo/cognitivo, ou territórios límbicos de regiões específicas do córtex cerebral, o striatum, o pallidum pars internacional, a substantia nigra pars reticulata, e os núcleos específicos e intralaminares estão envolvidos. cdm GPi, caudal dorsomedial globus pallidus pars interna; cl GPi, caudolateral globus pallidus pars interna; cl SNr, caudolateral substantia nigra pars reticulata; CMl, central median nucleus lateral part; CMm, central median nucleus medial part; ldm GPi, lateral dorsomedial globus pallidus pars interna; MDmc, mediodorsal thalamic nucleus magnocellular part; MDpc, parte parvocelular do núcleo talâmico mediodorsal; MDpl, parte paralaminar do núcleo talâmico mediodorsal; mdm GPi, globus pallidus pars internacional medial dorsomedial; nc, núcleo; PFa, parte anterior do núcleo parafascicular; PFc, parte caudal do núcleo parafascicular; pm MDmc, parte magnocelular do núcleo talâmico mediodorsal medial; rd SNr: rostrodorsal substantia nigra pars reticulata; rm SNr, rostromedial substantia nigra pars reticulata; rl GPi, rostrolateral globus pallidus pars interna; l VAmc, parte lateral ventroanterior do núcleo talâmico magnocelular; m VAmc parte medial ventroanterior do núcleo talâmico magnocelular; VApc, parte parvocelular do núcleo talâmico ventroanterior; vl GPi, ventrolateral globus pallidus pars interna; VLm, parte medial do núcleo talâmico ventrolateral; VLo, parte oral do núcleo talâmico ventrolateral; vl SNr, ventrolateral substantia nigra pars reticulata; VP, ventrolateral pallidum.
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Geralmente, o estriato como núcleo de entrada recebe a entrada glutamátrica excitatória do córtex cerebral. Os neurónios de projecção estriatal inervam os núcleos de saída, GPi/SNr, através de duas vias diferentes: (1) a via directa (MSN com GABA, substância P, e projecto da dinorfina directamente ao GPi/SNr) e (2) a via indirecta (MSN com GABA e projecto da enkephalina indirectamente e polissinapticamente ao GPi/SNr através do GPe e STN) (Albin, Young, & Penney, 1989; Anderson, 2009; Baev et al, 2002; Kravitz, Tye, & Kreitzer, 2012).
p>Excitação de neurónios striatal através da via monossináptica directa tem efeitos inibidores sobre os neurónios GPi/SNr. Como os neurónios GPi/SNr são inibidos pelo GABA dos MSNs, eles próprios libertam menos GABA nos seus terminais talâmicos, permitindo assim o projecto dos núcleos talâmicos para áreas corticais e aumentando assim a influência excitatória sobre o córtex. Os resultados comportamentais desta cadeia directa são a activação e os movimentos locomotores. Os sinais excitatórios dos neurónios estriatais através da via indirecta têm efeitos excitatórios sobre os neurónios GPi/SNr porque tanto as projecções GPi/SNr como as projecções GPe-STN são inibitórias (o efeito líquido está numa desinibição dos neurónios GPi/SNr) e as projecções STN-GPi/SNr são excitatórias. Subsequentemente, o aumento da actividade dos neurónios GPi/SNr leva a uma maior libertação de GABA nos núcleos talâmicos, esta última levando a uma diminuição das projecções excitatórias talamocorticais. No final, este efeito resulta numa redução da actividade e movimento locomotor.
Excitação do córtex cerebral, adicional ao circuito dos gânglios basais, é enviada directamente e com velocidade de condução rápida para a STN de uma forma somatotopicamente organizada. A STN pode portanto ser também considerada como um núcleo de entrada dos gânglios basais, formando uma terceira via, a via hiper directa. Aqui, os neurónios STN que recebem o projecto de entrada cortical monossinapticamente ao GPi/SNr.
Os núcleos de saída dos gânglios basais, os neurónios GABAergic GPi/SNr, têm altas taxas de descarga em repouso (40-100 Hz) que estão subjacentes a uma inibição tónica dos neurónios nas regiões alvo dos gânglios basais em condições de repouso. O aumento da actividade dos aferentes estriados a estes neurónios leva a uma redução da sua taxa de disparo e, consequentemente, a uma redução da inibição (isto é, desinibição) dos seus alvos. Esta desinibição é geralmente considerada como um factor chave na forma como os gânglios basais influenciam o comportamento. O resultado comportamental desta cadeia neuronal é a activação/movimentos locomotores.
Liberação de dopamina triatal dos neurónios de projecção SNc modula diferentemente os MSNs na via directa e indirecta (pelo menos quando se trata do modelo clássico de circuitos; contudo, ver Calabresi et al. (2014) para uma visão mais refinada). A dopamina excita os neurónios striatais através dos receptores de dopamina D1 na via directa, enquanto que inibe os neurónios striatais na via indirecta através dos receptores de dopamina D2. As consequências desta modulação DA são massivas. A libertação de DA no striatum resulta em (1) o melhoramento do laço de feedback positivo para o córtex através da via directa e (2) a inibição do feedback negativo para o córtex através da via indirecta.
p>Embora o conceito de via directa e indirecta seja sólido em muitos aspectos, dados recentes falam contra duas vias completamente separadas (Calabresi et al., 2014; Kravitz et al., 2012). Existem muitas ligações intrínsecas e extrínsecas adicionais dos vários núcleos de gânglios basais (Parent, 1990; Parent & Hazrati, 1993; Schmitt & Eipert, 2012) (Figura 4), e é facilmente assumido que dois desses pares de cadeias de ligação neuronal não podem explicar completamente o papel dos gânglios basais no desenvolvimento de comportamentos complexos coordenados por objectivos (Redgrave et al., 2010).
Embora certamente simplificados e efectivamente em debate, vários aspectos da activação/movimentos locomotores podem estar relacionados com diferentes loops ou circuitos, como primeiramente apontado por Alexander et al. (1986). Há uma topografia morfológica e funcional das ligações corticais ao estriato, do estriato ao palidum/SNr, destas estruturas de saída ao tálamo, e, finalmente, de volta ao córtex. Estes múltiplos laços paralelos, segregados mas ao mesmo tempo parcialmente sobrepostos, e funcionalmente distintos envolvem assim as respectivas áreas corticais, partes correspondentes dos gânglios basais, e correspondentes núcleos talâmicos e círculo de volta para o córtex. Contudo, deve ter-se em mente que a maioria dos comportamentos requer provavelmente o ciclo através de múltiplos loops como um processo integrador.
Geralmente, (1) motor, (2) oculomotor, (3) pré-frontal dorsolateral, (4) pré-frontal orbital e medial, e (5) circuitos ou loops basais cingulares anteriores distinguem-se (Figura 6). Outros resumem os loops motores e oculomotores como loops sensorimotores, os loops pré-frontais dorsolaterais e orbitais e pré-frontais mediais como loops associativos e cognitivos, e o loop anterior dos gânglios basais cingulares como loop límbico e motivacional.
O loop motor controla a execução do movimento dos membros e movimentos axiais, ou seja, as áreas pré-motoras envolvidas em diferentes aspectos do planeamento motor e o córtex motor envolvido na execução desses planos. O laço vai desde os córtices motores (o córtex motor primário (M1), área motora suplementar (SMA), área motora cingulada, parte caudal (CMAc), e córtex pré-motor caudal (PM)), até aos territórios somatomotores dos gânglios basais (putamen caudoventral, ventrolateral GPe/GPi, e dorsal STN – cada território com organização somatotópica), finalmente para a LV do tálamo de volta aos cortices originais (Wiesendanger & Wiesendanger, 1985) (Figura 6).
O laço oculomotor controla os movimentos oculares. O laço vai do campo ocular frontal e do campo ocular suplementar, para a parte centro-lateral da cabeça e corpo do núcleo caudado, para a parte ventral do GPe, para a parte ventral do STN, para a parte dorsolateral do SNr, finalmente para o VAmc e MDpl de volta aos cortices de origem (Figura 6). Outras projecções SNr atingem o colículo superior.
O laço pré-frontal dorsolateral está envolvido na memória de trabalho, mudança, e planeamento estratégico de comportamentos, ou seja, envolvido em processos cognitivos superiores ou nas chamadas funções executivas (Groenewegen & Uylings, 2010; Petrides & Pandya, 1999; Rolls, 2000). O córtex pré-frontal dorsolateral projecta para a cabeça do núcleo caudado que projecta para os respectivos ldm GPi e rl SNr, ambos projectando para as partes parvocelulares dos núcleos ventroanterior e mediodorsal. Estes núcleos enviam eferentes ao córtex pré-frontal dorsolateral (Figura 6).
O laço pré-frontal orbital e medial está envolvido/ligado com o desenvolvimento de comportamentos baseados em recompensas e assemelha-se parcialmente ao laço pré-frontal dorsolateral no que diz respeito aos parceiros da cadeia relacionados. Ambos os circuitos foram assim resumidos como relacionados com a cognição e comportamento associativo.
O laço cingular anterior está envolvido no sistema límbico, na emoção, motivação e dependência de drogas (Koob & Nestler, 1997). Partindo do córtex cingulado anterior, vai para o estriato ventral, para o pallidum ventral e o GPi rostrolateral e o SNr rostrodorsal, para além do núcleo mediodorsal (pm MDmc) (e núcleo habenular lateral), e finalmente de volta ao córtex cingulado anterior (Figura 6).
Doenças com sintomas relacionados com distúrbios nos gânglios basais são frequentes. Especialmente na DP e na doença de Huntington – embora os sintomas motores sejam mais óbvios – os gânglios basais contribuem para uma vasta gama de funções cognitivas alteradas. Assim, os sintomas incluem deficiências nas tarefas orientadas pela associação e motivação como aprendizagem, memória, competências, planeamento, comutação, sequenciação, calendarização e processamento de recompensas (Albin et al., 1989; Baev et al., 2002; Marsden, 1984; Nelson & Kreitzer, 2014).