Pontos-chave
Questão O gel de tazaroteno tópico, 0,1%, é eficaz no tratamento de cicatrizes atróficas pós-cne?
P>Alcerações Neste ensaio clínico aleatório, utilizando um desenho de estudo de face dividida que incluiu 34 áreas de tratamento combinadas, foi observada uma melhoria significativa e comparável clinicamente relevante a partir da linha de base na cicatrização da acne atrófica facial, na visita de acompanhamento de 6 meses para a terapia com tazaroteno e microneedle, o controlo activo.
O gel de tazaroteno, 0,1%, é uma nova abordagem de tratamento para a cicatrização atrófica pós-cne, com uma eficácia e tolerabilidade comparável à terapia com microneedle.
Acne vulgaris é um problema dermatológico comum encontrado pelos médicos na prática clínica. É geralmente observado em adolescentes, e na maioria destes indivíduos, verifica-se uma melhoria da acne com a idade. No entanto, complicações permanentes da acne, tais como cicatrizes e hiperpigmentação pós-inflamatória, causam angústia psicológica em alguns pacientes. A cicatrização como sequela da acne ocorre na maioria dos pacientes, com aproximadamente 40% dos pacientes com acne a desenvolverem cicatrizes clinicamente relevantes.1,2 Uma pontuação mais elevada do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia, daí uma qualidade de vida inferior, tem sido observada em pacientes com cicatrizes pós-cne em comparação com uma população de controlo.3 Portanto, para além de controlarem a acne activa, os profissionais de saúde devem também abordar a cicatrização pós-cne.
Microneedling é um procedimento comum em consultório utilizado para gerir cicatrizes atróficas pós-cne. A sua utilidade clínica está bem estabelecida.4-6 Uma série de 3 a 5 sessões de tratamento a intervalos de 2 a 4 semanas resulta normalmente numa melhoria que varia entre 50% e 70%.7 A eficácia do microneedling tem sido comparada com outros procedimentos dermatológicos para cicatrizes pós-cne, tais como descamação química,8 criorolling,9 ou tratamento a laser de dióxido de carbono,10 geralmente como terapias combinadas. Contudo, faltam estudos comparativos cabeça a cabeça com gestão médica caseira para cicatrizes de acne.
Retinóides tópicos, tais como adapaleno e tazaroteno, aumentam o colagénio dérmico através da sua acção nos fibroblastos.11 Os efeitos benéficos do adapaleno na prevenção da cicatrização da acne atrófica foram estabelecidos.12 Os retinóides tópicos também têm sido utilizados com sucesso na cicatrização da acne.13 Um tratamento tópico caseiro com uma eficácia comparável à do microneedling e que seja bem tolerado seria uma adição útil no armamentário da gestão da cicatrização da acne. Assim, no presente estudo, avaliámos a potencial utilidade do tazaroteno tópico na gestão da cicatrização atrófica pós-cne. Microneedling foi seleccionado como controlo activo devido à sua eficácia comprovada para o tratamento da cicatrização da acne atrófica.
Métodos
Este foi um estudo piloto prospectivo, aleatório, controlado activamente e cego por observadores, realizado na clínica de ambulatório de dermatologia de um instituto de cuidados terciários na Índia de 2 de Junho de 2017 a 28 de Fevereiro de 2018 (protocolo experimental no Suplemento 1). No total, 850 pacientes com acne atendidos no departamento de ambulatório geral do nosso departamento de dermatologia foram submetidos a rastreio para inclusão no estudo. Destes, 66 pacientes que satisfaziam os critérios de inclusão e exclusão foram encaminhados para a clínica de dermatocirurgia. Após a exclusão de pacientes cuja capacidade de participar no seguimento final devido a questões geográficas ou logísticas estava em questão e daqueles que não estavam dispostos a participar, 36 pacientes foram incluídos no estudo (Figura 1). No desenho do estudo de face dividida utilizado no presente estudo, 1 lado da face foi aleatorizado para receber tratamento com microneedling ou gel de tazaroteno tópico, 0,1%. Foi realizada uma ocultação centralizada da afectação. A tabela de números aleatórios foi gerada por um de nós (M.R.), e T.N. e S.D. inscreveram os participantes. O pessoal do laboratório com poucos conhecimentos sobre o estudo atribuiu os participantes às intervenções com base nos números gerados aleatoriamente. O procedimento de microneedling foi realizado pela T.P.A. e as avaliações dos resultados foram conduzidas pela T.N., que estava cega à intervenção. Este estudo foi aprovado pelo comité de ética do Instituto de Pós-Graduação em Educação Médica e Investigação em Chandigarh, Índia, e segue a Declaração de Helsínquia.14 Todos os participantes deram o seu consentimento informado por escrito.
Critérios de Inclusão e Exclusão
Patientes com cicatrizes de acne atrófica facial de grau 2 a grau 4, avaliadas utilizando o sistema de classificação qualitativa global de cicatrizes Goodman e Baron15 e sem qualquer tratamento cirúrgico ou laser das cicatrizes de acne no 1 ano anterior, foram incluídas. Os critérios de exclusão incluíram o seguinte: acne activa; história de tendência queloidal ou cicatriz hipertrófica; cicatriz facial devido a outras razões que não a acne; doença vascular do colagénio ou distúrbio hemorrágico; qualquer infecção facial activa; mulheres grávidas ou lactantes; hipersensibilidade conhecida ao tazaroteno; menores de 18 anos; recepção de terapia anticoagulante ou aspirina.
Resultados
O resultado primário foi a mudança da linha de base no grau de gravidade da cicatriz da acne nas visitas de seguimento de 3 e 6 meses. Os resultados secundários foram a satisfação do paciente avaliada utilizando uma pontuação de avaliação global do paciente (PGA) e eventos adversos.
Avaliação do Paciente
Durante a primeira visita do participante, foram registadas as características demográficas da linha de base, o historial médico e os resultados dos exames, e foram capturadas fotografias da linha de base. Foram efectuados exames dermatológicos para avaliar o tipo de pele, tipo de cicatriz predominante (picador de gelo, vagão, ou rolante), e a gravidade da cicatriz avaliada de acordo com os sistemas de classificação qualitativa e quantitativa de cicatrizes da acne (por T.N.) para cada paciente.
Sistemas de classificação qualitativa e quantitativa da cicatrização da acne
Para a classificação qualitativa, as cicatrizes pigmentadas maculares receberam uma classificação de 1, e as cicatrizes atróficas leves não visíveis a distâncias sociais de 50 cm ou mais receberam uma classificação de 2.15 As cicatrizes moderadas visíveis a distâncias sociais foram classificadas em 3, e às cicatrizes que não podiam ser achatadas por estiramento manual da pele foi atribuída uma classificação de 4,
O sistema de classificação quantitativa considera tanto o tipo como o número das cicatrizes.16 De acordo com este sistema, foram atribuídos números mais baixos às cicatrizes atróficas maculares e suaves (1) do que às cicatrizes moderadas (2) ou severas (3) ou às cicatrizes hiperplásicas (4). O valor numérico assim obtido foi então multiplicado por um factor baseado no número de cada tipo de lesão, onde o multiplicador para 1 a 10 cicatrizes foi 1, para 11 a 20 cicatrizes foi 2, e para mais de 20 cicatrizes foi 3,
Protocolos de tratamento
O tratamento para o protocolo A consistiu em 4 sessões de microneedling a intervalos mensais (0, 1, 2, e 3 meses). O tratamento para o protocolo B consistiu na aplicação de gel de tazaroteno, 0,1%, uma vez por noite durante todo o período de estudo de 3 meses.
Microneedling
O tratamento de microneedling foi realizado com um dermaroller padrão (192 agulhas com um comprimento de 1,5 mm) pelo mesmo investigador (T.P.A.) uma vez por mês durante 4 meses. Uma mistura anestésica tópica de lignocaína e prilocaína foi aplicada sobre a face numa camada espessa sob oclusão 1 hora antes do procedimento. Microneedling foi realizado enrolando o dermaroller com pressão uniforme e firme em 4 direcções diferentes (ou seja, perpendicular e diagonal uma à outra) com um movimento de vai-e-vem até 8 vezes (um total de 32 passagens) ou até se atingir o ponto final de hemorragia uniforme do pinpoint. Após o tratamento, a área foi molhada com soro fisiológico. Os participantes foram instruídos a seguir medidas fotoprotectoras rigorosas, incluindo a aplicação de um protector solar de largo espectro com factor de protecção solar 30 sobre todo o rosto.
Gel Tazaroteno Tópico, 0.1%
Patientes foram instruídos a aplicar uma película fina de gel de tazaroteno, 0,1%, sobre a área afectada uma vez por dia à noite, colocando uma quantidade de gel do tamanho de uma ervilha na palma da mão e utilizando a ponta de um dedo para cobrir toda a metade do rosto. Os pacientes que experimentaram secura facial foram autorizados a usar um creme hidratante durante o dia (rosto inteiro), mas o uso de qualquer outro medicamento no rosto foi proibido.
Follow-up
Todos os pacientes foram acompanhados em intervalos mensais durante 3 meses e depois no sexto mês a partir da visita de base. Foram capturadas fotografias digitais durante as visitas de seguimento de 3 e 6 meses. Qualquer acontecimento adverso experimentado por um paciente foi registado separadamente para cada lado do rosto em cada visita de seguimento. Além disso, a tolerabilidade da medicação foi avaliada através da avaliação do eritema, queimadura, descamação e secura.
Severidade com os sistemas de classificação qualitativa e quantitativa de cicatrização da acne Goodman e Baron foi realizada nas visitas de seguimento de 3 e 6 meses (por T.N.). Uma melhoria por 2 notas qualitativas foi considerada excelente, por 1 nota foi classificada como boa, e por 0 nota foi classificada como má resposta. As fotografias clínicas dos pacientes capturadas durante as visitas de seguimento de 3 e 6 meses foram revistas no final do estudo e comparadas com as imagens de base por um dermatologista cego e independente (T.N.) para melhoria clínica e pontuadas numa escala de 0 (sem melhoria) a 10 (melhoria máxima). As pontuações de resposta foram designadas como pobres (0-3), boas (4-7) e excelentes (8-10).17 A auto-avaliação foi realizada pelos pacientes utilizando pontuações PGA que variaram entre 0 (sem resposta) e 10 (melhoria máxima) durante as visitas de seguimento de 3 e 6 meses. As pontuações de 0 a 3 foram consideradas insatisfatórias, 4 a 7 satisfatórias, e 8 a 10 altamente satisfatórias. Assim, tanto a avaliação objectiva como subjectiva dos resultados foram realizadas.
Avaliação Fotográfica
Bambos os lados do rosto foram fotografados usando uma câmara digital de 16,1 megapixels na linha de base e visitas de seguimento de 3 e 6 meses. As fotografias digitais foram tiradas sob condições consistentes de fundo, posição e iluminação. As imagens foram capturadas a distâncias de 50 e 10 cm do rosto.
Análise estatística
O tamanho da amostra foi estimado com base em estudos anteriores sobre microneedling. O tamanho da amostra para o presente estudo foi de 32 pacientes a 80% de potência e 95% de IC. Para ter em conta possíveis desistências, incluímos 36 pacientes. A análise dos dados foi conduzida sobre a população avaliável. Foram realizadas análises estatísticas utilizando SPSS, versão 22.0 para Windows (SPSS Inc). Os dados categóricos discretos são apresentados como o número e percentagem; os dados contínuos são apresentados como a média e SD ou a mediana e intervalo interquartílico, conforme necessário. A normalidade dos dados quantitativos foi avaliada utilizando o teste Kolmogorov-Smirnov. Para variáveis de pontuação relacionadas com o tempo ou para comparação das pontuações dos 2 lados faciais, foram aplicados os testes de classificação assinados por Wilcoxon ou os testes McNemar. As comparações de dados categóricos foram avaliadas utilizando os testes Pearson χ2 ou os testes exactos de Fisher, conforme o caso. Todos os testes estatísticos foram 2 lados, e α = .05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
De 36 pacientes recrutados para o presente estudo, 34 pacientes completaram o seguimento final e foram incluídos na análise final dos dados. A informação clinicodemográfica dos participantes no estudo é dada no Quadro 1. Todos os pacientes apresentavam cicatrizes de acne de grau qualitativo 3 ou 4 na visita inicial de base. Nem a avaliação quantitativa nem a qualitativa das cicatrizes mostraram diferenças significativas na gravidade das cicatrizes da acne na linha de base entre os grupos de tratamento.
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Acne Scar Severity Changes Dentro e Entre Grupos de Tratamento
Bothos protocolos de tratamento melhoraram significativamente a pontuação de gravidade quantitativa da cicatriz da acne a partir da linha de base (Tabela 2). Foi observada uma melhoria global na pontuação da visita da linha de base até à visita final (sexto mês) para 31 participantes (91,2%) em ambos os grupos de tratamento, enquanto 3 participantes (8,8%) não tiveram qualquer melhoria em relação à sua pontuação da linha de base (P < .001). Quando se analisou a diferença global na melhoria desde a visita de base até à visita final entre os 2 grupos de tratamento, 10 participantes (29,4%) tiveram melhor melhoria do lado do microneedling, 6 participantes (17,6%) tiveram melhor melhoria do lado do tazaroteno (P = .40), e 18 participantes (52,9%) tiveram uma melhoria semelhante em ambos os lados do rosto (por exemplo, ver o paciente mostrado na Figura 2).
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Bambos os lados direito (A) e esquerdo (B) do rosto deste paciente na linha de base têm uma pontuação quantitativa de 4 e pontuação qualitativa de 3. No seguimento de 6 meses, a pontuação quantitativa tanto para os lados tratados com microneedle (C) como para os tratados com tazaroteno (D) melhoram em 2, e ambas as pontuações qualitativas melhoram em 1, indicando uma boa melhoria.
Aprimoramento na gravidade qualitativa da cicatriz da acne é dada na Tabela 3. As alterações na pontuação qualitativa da acne a partir da visita de base não foram significativas dentro nem entre os grupos de tratamento durante todo o período de estudo.
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Factores Associados à melhoria da gravidade da cicatriz da acne
Avaliamos os resultados no que diz respeito às características do paciente (idade, sexo, e fototipo de pele), características das cicatrizes da acne (tipo de cicatriz predominante e duração da doença), e tratamentos anteriores obtidos (isotretinoína oral para acne ou retinoides tópicos para cicatrizes da acne). Apenas a exposição anterior à isotretinoína foi correlacionada com a medida do resultado da melhoria da pontuação de cicatrizes da acne. Os participantes anteriormente expostos à isotretinoína ficaram mais satisfeitos com a modalidade de tratamento individual, embora não tenha sido observada qualquer diferença na pontuação quantitativa ou qualitativa (eTable no Suplemento 2).
Complicações
Não foram relatadas complicações graves para qualquer dos métodos de tratamento durante todo o período de estudo. Todos os pacientes apresentavam dores e eritema processuais após microneedling. O eritema com duração superior a 24 horas foi observado em 7 participantes (19,4%) após microneedling, e 2 pacientes tiveram hiperpigmentação pós-inflamatória no lado microneedling. O tazaroteno causou secura em 13 pacientes (36,1%) e escamação em 8 pacientes (22,2%). Nenhum destes efeitos adversos foi substancial o suficiente para descontinuar a medicação. Estes efeitos adversos foram observados durante o início da terapia do tazaroteno e foram geridos com sucesso com emolientes tópicos. Foi observada acne reveladora em 3 pacientes (8,3%) e foi tratada com peróxido de benzoíla e creme tópico de clindamicina combinados.
Discussão
O presente ensaio clínico encontrou uma melhoria significativa da gravidade da cicatrização da acne com microneedle e gel de tazaroteno, 0,1%, terapia. Percentagens semelhantes de pacientes (91,2%) em ambos os grupos tiveram uma melhoria geral desde a linha de base até à visita final dos seus escores quantitativos de gravidade da cicatriz da acne (P < .001); assim, tanto o microneedling como a aplicação de tazaroteno foram consideradas opções terapêuticas eficazes. A pontuação quantitativa da gravidade da cicatriz da acne no lado da face microneedling melhorou em 3,0 (2,0-4,0), e a melhoria desta pontuação no lado da face que recebe tazaroteno foi de 2,5 (2,0-4,0), indicando que ambos os métodos resultaram numa melhoria comparável na gravidade quantitativa da acne (entre comparações de grupo, P = .42). A pontuação média (SD) PGA foi ligeiramente mas significativamente superior para o tratamento com microneedling em comparação com a aplicação do tazaroteno (5,86 vs 5,76 , P < .001). A pontuação média (intervalo interquartil) do dermatologista independente foi também comparável para ambos os métodos (microneedling, 5,5 vs tazaroteno 4,5 , P = .67). Contudo, a pontuação qualitativa da gravidade da cicatriz da acne não melhorou significativamente com qualquer dos tratamentos.
A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA aprovou o tazaroteno, um retinóide acetilénico tópico de terceira geração, para acne vulgaris em Junho de 1997.18 O tazaroteno tópico como gel 0,1%, creme 0,1%, ou espuma 0,1% é terapeuticamente eficaz.19-21 Um estudo anterior estabeleceu a eficácia superior do gel de tazaroteno, 0,1%, sobre o adapaleno, 0,1%, na gestão da acne.22 O creme de tazaroteno, 0,1%, melhorou significativamente as cicatrizes da acne macular em comparação com o gel adapaleno, 0,3%.23 O presente estudo mostrou que o gel de tazaroteno, 0,1%, foi também eficaz no tratamento da cicatrização da acne atrófica, com uma eficácia comparável à do microneedling.
Encontrámos uma correlação significativa entre a exposição anterior à isotretinoína oral e a satisfação do paciente. Os retinóides diminuem a colagenase, o que pode levar a uma acumulação de colagénio no tecido cicatricial.24 Uma revisão sistemática recente documentando a segurança de procedimentos cirúrgicos dermatológicos menores na sequência da recente utilização de defensores da isotretinoína para a intervenção precoce de cicatrizes de acne.25 Os pacientes do presente estudo com historial de tratamento com isotretinoína tiveram melhores resultados de PGA aos 3 meses de microneedling ou terapia com tazaroteno do que aqueles que não tiveram qualquer exposição anterior à isotretinoína; mas aos 6 meses, apenas os pacientes do grupo do tazaroteno tiveram melhores resultados de PGA. Embora a acumulação de colagénio tenha sido considerada uma desvantagem da terapia com isotretinoína devido ao desenvolvimento de cicatrizes hipertróficas, os melhores resultados da cicatriz atrofia da acne observados para ambos os grupos de tratamento actuais em doentes com antecedentes de tratamento com isotretinoína indicam que a acumulação de colagénio neste caso pode ser realmente benéfica. A indução de colagénio começa algumas semanas após a terapia de microneedling.7,26 Portanto, uma melhor indução de colagénio após 3 meses de terapia de microneedling, mesmo em participantes não expostos à isotretinoína, pode ter mascarado os efeitos benéficos da isotretinoína aos 6 meses.
Tazaroteno foi bem tolerada pelos pacientes ao longo de todo o estudo. A secura e a descamação foram relatadas em menos de um terço dos participantes. Semelhante a um estudo anterior que tinha relatado efeitos adversos cutâneos graves em apenas cerca de 3% dos participantes,27 nenhum dos pacientes do presente estudo mostrou efeitos adversos graves com a terapia com tazaroteno. Os efeitos adversos do microneedling também foram mínimos e não justificavam a interrupção do tratamento.
Os resultados de várias intervenções para cicatrizes de acne atrófica variam muito entre estudos. Esta variabilidade pode ser atribuída às muitas condições diferentes que existem entre estes estudos, incluindo a gravidade inicial da cicatriz, protocolo e dispositivo utilizado para microneedling, utilização de um adjuvante, número de pacientes, ferramentas utilizadas para a pontuação, análise estatística conduzida, e duração do seguimento. Assim, uma comparação directa de estudos anteriores não é simples. Contudo, ao contrário de estudos anteriores, o presente estudo utilizou ferramentas validadas de pontuação da gravidade da cicatriz da acne (tanto quantitativa como qualitativa), bem como avaliações de doentes e médicos sobre a melhoria da cicatriz nas avaliações dos resultados. Estudos prévios sobre a terapia com microneedling registaram uma melhoria na pontuação dos quartis, com a maioria dos estudos a mostrar uma melhoria de 50% a 75%.4,6 No nosso estudo, a pontuação subjectiva do dermatologista independente mostrou uma melhoria de 55% com a terapia com microneedling e 45% com o tratamento com tazaroteno, o que não era uma diferença clinicamente relevante ou estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento. Num estudo de Fabbrocini et al,28 foi observada uma melhoria de 7,5 para 4,9 (alteração da pontuação, 2,6) em 10 meses de seguimento. Recentemente, Alam et al29 mostraram uma melhoria na pontuação quantitativa de Goodman e Baron de 3,4 por 6 meses com terapia de microneedling; por contraste, o braço de controlo passivo mostrou uma melhoria na pontuação de 0,4. Assim, o resultado observado do protocolo da terapia com microneedling usados no nosso estudo, que foi associado a uma alteração na pontuação de 3,0, é consistente com a literatura publicada. Além disso, o resultado observado com o tratamento com tazaroteno, uma alteração na pontuação quantitativa de Goodman e Barão de 2,5, é comparável não só ao resultado no braço activo, mas também aos resultados do microneedling relatados na literatura. Como poucos estudos investigaram a utilização de retinóides tópicos para o tratamento da cicatriz da acne, uma comparação avaliando a eficácia do tazaroteno e outros retinóides tópicos não é viável.
Mais, embora a evidência para a eficácia da aplicação do tazaroteno na acne activa seja robusta,21,23,27,30 a evidência para a eficácia da terapia com microneedling é baseada em estudos que utilizam dispositivos de microneedling por radiofrequência fraccionada.31,32 Embora os participantes do estudo demonstrem melhorias na acne utilizando estes dispositivos, parece que este tipo de terapia deve ser continuado para manter o resultado alcançado.32 Assim, o uso de uma modalidade como o tazaroteno que previne as crises de acne enquanto se trata de cicatrizes da acne é uma adição prática à prática clínica.
Limitações
As limitações deste estudo incluem um curto seguimento de 6 meses. Como a remodelação do colagénio é um processo contínuo que dura mais de 1 ano,26,33 os resultados observados podem ser diferentes com um seguimento mais longo. Assim, são necessários mais estudos com um seguimento mais longo para validar os resultados do presente estudo. Além disso, os resultados observados não foram substanciados por uma avaliação histopatológica do perfil de colagénio.34
Conclusões
Encontrámos uma melhoria significativa na gravidade da cicatriz da acne de base após tratamento com tazaroteno que foi comparável à melhoria após terapia com microneedling, o controlo activo. Os efeitos adversos foram mínimos com ambas as opções de tratamento. Assim, o gel de tazaroteno, 0,1%, seria uma alternativa útil ao microneedling na gestão das cicatrizes da acne atrófica. Tal opção de tratamento médico caseiro para cicatrizes de acne pode diminuir a dependência dos médicos e as despesas de saúde dos doentes com cicatrizes pós-cne.