Opiáceos de acção prolongada podem ajudar a aliviar as dores de cabeça crónicas diárias graves, refractárias.
As opções de medicação para pacientes com dores de cabeça crónicas diárias graves, refractárias e crónicas (CDH) permanecem limitadas. As opções incluem opioides;1,2 anfetaminas; inibidores da monoamina oxidase (IMAO),3 com ou sem antidepressivos tricíclicos, beta-bloqueadores, ou bloqueadores de cálcio; triptanos diários; ou dihidroergotamina (DHE).4 A utilização de opiáceos diários para dores não-malignas, como a CDH, continua a ser algo controversa.5,6 Estudos anteriores demonstraram que num pequeno número de pacientes com dores de cabeça refractárias, os opiáceos podem resultar numa qualidade de vida muito melhorada.1,2
Embora os opiáceos de acção curta conduzam frequentemente a dores de cabeça de ricochete e utilização excessiva, isto não é observado com tanta frequência com os de acção mais longa. Este estudo compara três opiáceos diferentes de acção prolongada em doentes graves, crónicos e diários com dores de cabeça: sulfato de morfina de libertação prolongada (SR); metadona; e oxicodona de libertação controlada (CR).
Métodos
Os doentes deste estudo, com idades compreendidas entre os 22 e os 62 anos, eram todos doentes de acção prolongada na Robbins Headache Clinic. Cada paciente tinha o diagnóstico de dor de cabeça crónica diária, refratária aos regimes medicamentosos habituais. Os pacientes foram entrevistados após seis meses de terapia com opiáceos. A eficácia, efeitos secundários, e qualidade de vida foram avaliados.
Sustained-Release (SR) Morphine Sulfate Patients
Sixty-seven patients, idades compreendidas entre os 22 e os 62 anos, foram colocados em morfina SR (Kadian). Trinta e um desses pacientes suspenderam a morfina antes de seis meses devido a falta de eficácia e/ou efeitos secundários.
Dose de morfina SR: A morfina de libertação prolongada foi inicialmente doseada a 20 mg por dia, e normalmente aumentada após quatro dias para 20 mg de 12 em 12 horas. Vinte e seis dos 36 pacientes que permaneceram com o medicamento continuaram com 20 mg de 12 em 12 horas. Sete pacientes permaneceram apenas com 20 mg, uma vez por dia, e três foram aumentados para 50 mg uma vez por dia. Estas são doses relativamente baixas de morfina. Se doses mais elevadas pareciam necessárias, a morfina de libertação prolongada foi descontinuada, e diferentes opções de medicação foram exploradas.
Farmacocinética da Morfina SR: O sulfato de morfina utilizado neste estudo foi uma formulação oral de pellets de libertação prolongada contidos numa cápsula de gelatina. Para dores cancerígenas, esta formulação é frequentemente doseada uma vez por dia. A farmacocinética é linear, e aproximadamente 20 a 40% da dose oral atinge a circulação sistémica.7,8 Esta forma de morfina atinge um estado estável em dois dias, e mantém níveis sanguíneos adequados até 24 horas após uma única dose. Muitos pacientes no estudo actual descobriram que a dosagem duas vezes por dia era mais eficaz do que uma vez por dia. O tempo para Tmax é longo (8,6 horas) após uma dose. O Cmin é mais elevado, com um Cmax semelhante, em comparação com outras formas disponíveis de morfina de acção prolongada.7
Com esta formulação, “retirada de fim de dose” raramente é vista.
Metadona
Sixtaseis pacientes, 53 mulheres e 13 homens de 26 a 58 anos de idade, foram colocados em metadona. Trinta e dois pacientes suspenderam a metadona antes de seis meses devido a falta de eficácia e/ou efeitos secundários.
Dose de metadona: As doses foram iniciadas a 2,5 mg (metade de um comprimido de 5 mg), e foram aumentadas lentamente, como tolerado, para 5 mg duas vezes por dia. Se necessário, a dose foi empurrada para um limite de 30 mg por dia. A dose média era de 10 mg por dia, uma quantidade relativamente pequena de metadona. Dois pacientes foram mantidos com apenas 2,5 mg por dia.
Farmacocinética da Metadona: A meia-vida longa, mas imprevisível, da metadona (meia-vida média de 24 horas) é tanto um activo como um passivo.9 As dores de cabeça de ricochete não são normalmente observadas, mas tipicamente uma acumulação de medicamentos produz efeitos secundários cognitivos. A dose deve ser cuidadosamente titulada. A metadona produz um efeito analgésico que persiste durante cinco a oito horas; contudo, isto pode ser mais longo.10 Após quatro a sete dias de dosagem de intervalo fixo, a analgesia sustentada pode ser mantida. Uma dose menor pode então ser necessária para evitar a acumulação de drogas. A metadona oral é mais forte do que a morfina oral, e 20 a 30 mg de metadona é igual a 60 a 90 mg de morfina.11 A metadona oral tem uma biodisponibilidade de 85%, com uma razão de potência oral para parenteral de 1:2.
| Relief | Morfina (n=67) | Metadona (n=66) | Oxicodona (n=52) |
| 0 a 25% (sem relevo) | 36% (24/67) | 41% (27/66) | 46% (24/52) |
| 25 a 50% (suave) | 13% (9/67) | 8% (5/66) | 17% (9/52) |
| 50 a 75% (moderado) | 21% (14/67) | 24% (16/66) | 21% (11/52) |
| 75 a 100% (excelente) | 30% (20/67) | 27% (18/66) | 15% (8/52) |
| Combinado excelente | |||
| 51% (34/67) | 36% (19/52) |
Controladod-Libertação (CR) Oxycodone
Fifty-two patients, de 24 a 57 anos, foram colocados em CR oxicodona (Oxycontin). Trinta e três pacientes pararam a oxicodona CR antes de seis meses, devido à falta de eficácia e/ou efeitos secundários.
Dose de oxicodona CR: A oxicodona foi doseada inicialmente a 10 mg uma ou duas vezes por dia. Se necessário, a dose foi levada a um limite de 20 mg três vezes por dia (60 mg por dia, no máximo). A dose média diária era de 32 mg.
Farmacocinética de CR Oxycodone: A biodisponibilidade da oxicodona CR é igual à da oxicodona de libertação imediata (IR), mas o tempo para Tmax é atrasado (1,5 horas para a oxicodona IR, e três horas para a oxicodona CR).12 O tempo para o início do alívio com a oxicodona CR é de aproximadamente uma hora em comparação com 40 minutos para a oxicodona IR.13 A duração do alívio é de oito a 12 horas para a oxicodona CR, em comparação com seis a sete horas para a oxicodona IR.13 A maioria dos pacientes remediam às 12 horas com a oxicodona CR, em comparação com oito a nove horas com a forma IR.
Com CR oxicodona, existe um padrão de absorção bifásico: libertação inicial, seguida de libertação prolongada e constante. Os níveis de CR oxicodona permanecem estáveis durante 12 horas após a administração de CR oxicodona.12,14 Os níveis de calha são aproximadamente 50 por cento do pico. Os níveis de plasma são estáveis com CR oxicodona, em comparação com a imprevisibilidade da metadona. A duplicação da dose de 10 mg para 20 mg duplica as concentrações do pico e do canal.14,15
A oxicodona de libertação controlada está disponível em comprimidos de 10 mg, 20 mg, e 40 mg. A oxicodona CR 10 mg a cada 12 horas é tão eficaz como 5 mg da forma IV a cada seis horas.13 A maioria dos doentes com dor crónica não-maligna precisa de 20 mg a 40 mg diariamente. A oxicodona é desmetilada a noroxicodona e oximorfone.13 Enquanto o efeito analgésico da noroxicodona é negligenciável, o oximorfone é activo. Contudo, é a própria oxicodona que é a principal droga responsável pela analgesia.15
Resultados
A eficácia dos opiáceos de acção prolongada em doentes com dores de cabeça crónicas crónicas graves diárias foi avaliada. A tabela 1 apresenta os resultados do estudo.
Efeitos secundários
Cada medicamento tem a sua quota-parte de efeitos secundários. As tabelas 2, 3, e 4 mostram os efeitos secundários e a incidência de tais.
Qualidade de vida
Os pacientes com morfina SR não foram avaliados quanto à qualidade de vida, mas os pacientes do estudo que tomaram metadona e CR Oxicodona foram. As tabelas 5 e 6 descrevem os resultados.
| Efeito Lateral | Número | |
| 21 | 30 | |
| Somnolence | 18 | 26 |
| Nausea ou vómitos | 17 | 25 |
| Aumento da dor de cabeça | 6 | 9 |
| boca seca | 5 | 7 |
| Ansiedade ou hiperactividade | 5 | 7 |
| Visão desfocada | 5 | 7 |
| Comichão/rash | 4 | |
| 4 | 6 | |
| Dizzy/lightheaded | 3 | 4 |
| Depressão | 2 | 3 |
| DIfficulty concentrating | 2 | 3 |
| Anorexia | 1 | 1.5 |
| Dor muscular | 1 | 1.5 |
| Efeito Lateral | Número | % |
| Fatiga | 13 | 20 |
| Dizzy/lightheaded | 13 | 20 |
| Obstipação | 12 | 18 |
| 9 | 14 | |
| Náusea/GI chateada | 9 | 14 |
| 6 | 9 | |
| Rash (alérgico) | 2 | 3 |
| Efeito Lateral | Número | % |
| Constipation | 17 | 33 |
| 15 | 29 | |
| Náusea | 14 | 27 |
| Vómito | 6 | 12 |
| Aumento da dor de cabeça | 5 | 10 |
| boca seca | ||
| Dizzy/lightheaded | 4 | 8 |
| Comichão | 3 | 6 |
| Ansiedade ou nervosismo | 3 | 6 |
| Euforia | 3 | 6 |
| visão desfocada | 4 | |
| DIfficulty concentrating | 2 | |
| 2 | 4 | |
| Anorexia | 1 | 2 |
| Aos pacientes que continuaram com a metadona foram colocadas as seguintes questões relativas à qualidade de vida: | ||
| Yes | No | |
| O desempenho no trabalho, ou trabalho como dona de casa, melhorou significativamente? | 88% | 12% |
| A sua relação com o seu cônjuge melhorou significativamente? | 74% | 26% |
| A sua relação com os seus filhos ou amigos melhorou significativamente? | 82% | 18% |
| Teve alguma melhoria na actividade sexual ou na sua vida sexual? | 53% | 47% |
| Aos pacientes que continuaram com a oxicodona CR foram colocadas as seguintes questões relativas à qualidade de vida: | ||
| Yes | No | |
| O desempenho no trabalho, ou no trabalho como dona de casa, melhorou significativamente? | 84% | 16% |
| A sua relação com o seu cônjuge melhorou significativamente? | 79% | 21% |
| A sua relação com os seus filhos ou amigos melhorou significativamente? | 68% | 32% |
Addiction and Previous Prescription Opiate Overuse
Addictive behavior toward the drug was observed in six percent of the SR morphine patients, em três por cento dos doentes com metadona, e em 13 por cento dos doentes com oxicodona CR.
O abuso anterior de opiáceos com receita médica não se traduz necessariamente no uso excessivo ou abuso dos opiáceos de acção prolongada. Entre os pacientes com morfina SR, 22 dos 67 (33%) tinham anteriormente utilizado em excesso opiáceos de acção curta; 14 destes 22 (64%) tinham um alívio moderado ou excelente aos seis meses. Estes 14 não apresentaram comportamentos viciantes em relação à morfina SR.
No grupo da metadona, 16 dos 66 (24%) pacientes tinham anteriormente utilizado em excesso opiáceos de acção curta prescritos. Apenas um destes 16 utilizou em demasia a metadona. Sete destes 16 pacientes (44%) tiveram uma boa utilização da metadona a longo prazo, com alívio moderado ou excelente. O abuso anterior de opiáceos não foi examinado no grupo de oxicodona CR.
Tolerância
Tolerância desenvolvida em 19 dos 34 pacientes (56%) que continuaram com sulfato de morfina de libertação prolongada durante seis meses. Foram feitos todos os esforços para não aumentar a dose diária. A morfina SR foi descontinuada se os pacientes necessitassem de mais de 50 mg diários.
Tolerância foi observada em 12 dos 34 pacientes (35%) que continuaram com a metadona durante pelo menos seis meses. Enquanto a dose foi aumentada para 30 mg por dia em vários pacientes, se foram necessárias doses maiores, a metadona foi descontinuada.
A tolerância também se desenvolveu em 12 dos 19 pacientes (63%) que continuaram a tomar oxicodona CR durante seis meses.
Retirada
Entre os três opiáceos, a metadona produziu os sintomas de retirada mais graves e prolongados. Vários pacientes tiveram sintomas de abstinência prolongada, até seis semanas, mesmo após a descontinuação da metadona.
Eficácia de Opiáceos em Pacientes com Ansiedade ou Depressão
No grupo da morfina SR, 29 dos 67 pacientes (43%) foram diagnosticados com ansiedade. Treze dos 29 (45 por cento) pacientes com ansiedade tiveram um bom desempenho a longo prazo com a morfina.
Trinta e seis dos 67 pacientes (54%) do grupo de morfina do SR foram previamente diagnosticados com depressão. Dezoito dos 36 pacientes (50%) fizeram bem a longo prazo, com alívio moderado ou excelente após seis meses.
Ansiedade e depressão não foram formalmente estudadas nos grupos com metadona ou CR oxicodona.
Os pacientes deste estudo tinham um longo historial de dores de cabeça crónicas diárias graves e pouco sensíveis aos medicamentos preventivos habituais. Devido à melhoria da qualidade de vida, estavam dispostos a tolerar os efeitos secundários, o inconveniente de obter os opiáceos, e o estigma associado. No estudo actual, a eficácia foi avaliada ao longo de seis meses. Foram encontradas taxas de abandono mais elevadas durante períodos de tempo mais longos. Contudo, muitos pacientes pararam os opiáceos durante vários meses, e experimentaram uma eficácia melhorada após o reinício. Outros mudaram para um opióide de acção prolongada diferente quando o actual já não era eficaz.
Após seis meses de terapia, uma maior percentagem de pacientes continuou com morfina ou metadona SR do que com oxicodona CR. A morfina SR e a metadona proporcionaram um alívio moderado ou excelente numa percentagem mais elevada de doentes do que com a oxicodona CR. Entre aqueles que continuaram com a medicação, a qualidade de vida foi muito melhorada.
Os efeitos secundários são uma das principais razões para a descontinuação dos opiáceos. A obstipação pode ser muito grave. Embora muitos dos efeitos adversos, tais como a obstipação, possam diminuir com o tempo, nem sempre é esse o caso. Foi iniciada uma investigação sobre um novo medicamento que inverte a obstipação induzida por opiáceos e permitiria que mais pacientes continuassem a tomar o medicamento. A fadiga também é frequentemente um problema entre os doentes com HDC, e isto pode ser exacerbado pelos opiáceos. Por vezes, contrariamos isto com a medicação estimulante. Embora isto aumente a potencial dependência, os estimulantes podem ser úteis para a dor de cabeça, bem como para a fadiga. As náuseas associadas aos opiáceos são difíceis de combater. Geralmente não queremos acrescentar medicação adicional para tratar os efeitos adversos.
Embora tenha sido observada frequentemente tolerância aos opiáceos, foram feitos todos os esforços para não acelerar a dose. Foram utilizadas doses baixas nestes pacientes, com doses diárias médias de 40 mg diários de morfina SR, 10 mg de metadona, e 32 mg de oxicodona CR. Para o tratamento a longo prazo da CDH, é importante manter o doente em doses relativamente baixas de opiáceos. Na nossa experiência, os pacientes que necessitam de grandes doses diárias de opiáceos raramente são capazes de continuar com eles durante longos períodos de tempo.
A dependência dos opiáceos de acção prolongada era relativamente incomum. Ao avaliar a dependência de opiáceos de prescrição, os critérios do DSM IV e da OMS são inadequados. Precisamos de critérios separados para a determinação do “abuso de opiáceos de prescrição “16
Os indicadores devem servir como um aviso ao médico de que o paciente pode estar a abusar do medicamento. É o grau, frequência e abrangência com que os critérios ocorrem que determina se o opiáceo deve ser interrompido. Infelizmente, uma vez que se trata de pacientes “de fim de linha”, existem poucas escolhas alternativas disponíveis. Contudo, quando ocorrem abusos, é perigoso para o doente e para o médico continuar a prescrever opiáceos.
Uma resposta positiva aos opiáceos de acção curta é muitas vezes uma boa indicação de que o doente se sairá bem com os medicamentos de acção mais longa. O uso excessivo de opiáceos anteriores não prevê exactamente o abuso dos medicamentos de acção prolongada.1 Vários pacientes que anteriormente utilizavam excessivamente opiáceos de acção curta têm tido bons resultados durante anos com os de acção prolongada. No entanto, em geral, o uso excessivo anterior dos opiáceos de acção curta é uma preocupação e requer uma monitorização mais cuidadosa, ao prescrever os de acção longa. O uso excessivo de opiáceos é mais susceptível de ocorrer em doentes com os seguintes diagnósticos: distúrbios de personalidade limítrofes ou narcisistas (e em menor grau, outros distúrbios de personalidade); distúrbios de ansiedade grave; abuso anterior de opiáceos, drogas ou álcool (particularmente recente);18 e situações familiares instáveis ou abusivas.19
Os opiáceos podem aliviar a depressão em certos doentes através de um efeito directo ou diminuindo as dores de cabeça. Alguns pacientes ficam deprimidos como um efeito adverso da própria medicação. Num estudo anterior (submetido para publicação) envolvendo morfina SR para a HDC grave, os doentes deprimidos, quando avaliados após seis meses, faziam o mesmo que os doentes não deprimidos. A depressão na retirada de opiáceos é mais provável com metadona do que com os outros.1 A desordem bipolar é vista mais frequentemente na população de enxaquecas.20,21 O abuso de substâncias é comum entre os que são bipolares. Como grupo, os doentes com diagnóstico de transtorno bipolar eram mais propensos ao uso excessivo de opiáceos, particularmente quando não eram adequadamente tratados com estabilizadores do humor.1 No entanto, alguns dos doentes bipolares têm-se saído bem com opiáceos de acção prolongada.1
Opiáceos são ansiolíticos para muitos doentes. No entanto, este efeito não se traduziu necessariamente em menos dores de cabeça. Os pacientes utilizaram ocasionalmente a medicação em excesso devido à ansiedade. Noutro estudo anterior (submetido para publicação) envolvendo morfina SR para a HDC grave, os pacientes ansiosos responderam ao opiáceo ao mesmo ritmo que os sem ansiedade. Em estudos anteriores, a metadona era mais susceptível de diminuir a ansiedade do que a oxicodona CR.1 Embora os doentes ansiosos possam beneficiar dos efeitos ansiolíticos dos opiáceos, isto pode levar a uma utilização excessiva. Nestes pacientes, se os opiáceos não diminuíssem significativamente a dor de cabeça, eram descontinuados.
Embora as taxas de sucesso a longo prazo possam ser relativamente baixas com os opiáceos, estes pacientes têm poucas opções. As vantagens dos opiáceos de acção prolongada no tratamento da dor crónica são várias: 1) evitar o fenómeno do “fim de dose”, com “mini-retiradas” (recuos) ao longo do dia; 2) menos obsessão em esperar pela dose seguinte, dosear duas vezes por dia em vez de dosear prn; 3) níveis sanguíneos mais estáveis; 4) acetaminofeno e aspirina, em combinação com narcóticos, não estão presentes nestas preparações de acção prolongada; e 5) menor risco de dependência.22,23
As consequências sanitárias e psicológicas da dor crónica não tratada são espantosas. A qualidade de vida sofre muito quando a dor não é controlada.24 O suicídio é um risco maior nesta população.25,26 Apesar destes factores, a dor crónica não maligna e a dor de cabeça crónica diária continuam a ser subtratadas. As razões para tal incluem: medo de efeitos secundários e medo de dependência entre doentes e médicos; medo dos médicos (justificado) da ira dos conselhos médicos, da DEA, e dos tribunais;27 o sistema de saúde coloca a dor relativamente baixa na sua escala de prioridades; e conhecimento insuficiente sobre o tratamento da dor crónica não maligna.28,29
Para um número limitado de doentes CDH graves e refractários, os opiáceos de acção prolongada podem ser eficazes e melhorar a qualidade de vida. Com uma selecção adequada dos doentes, e um acompanhamento rigoroso, os opiáceos merecem um papel no tratamento da dor de cabeça crónica diária. n
Sinais de abuso de opiáceos
- O paciente demonstra uma preocupação ou obsessão esmagadora pelo medicamento;
- Há múltiplas chamadas e distúrbios no consultório sobre o medicamento;16
- Grande parte do tempo de visita ao consultório é gasto em discussões sobre o medicamento;
- O paciente telefona continuamente cedo para as recargas;
- O paciente telefona com histórias como, “O medicamento caiu no lavatório”, “Deixei-o num quarto de hotel”, “O meu amigo magoou-se e ficou desesperado e eu dei-lhe algum”, “O meu amigo é um viciado e roubou-o”, “A farmácia só me deu metade”, ou “Preciso do dobro de uma vez por causa do seguro”;
- Uso simultâneo de outras drogas viciantes ou ilícitas;
- Vender a droga;
- O paciente tem obtido medicação semelhante de outros médicos;
- Há uma aceleração da dose sem discussão adequada com o médico.17
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