div> RECOMENDAÇÕES DE PRÁTICA
‘ Evitar reduções preventivas da dose de warfarina, a menos que esteja a prescrever trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMX) ou metronidazol. B
‘ Recomendar um método contraceptivo de reserva a uma mulher que esteja a tomar um antibiótico de largo espectro e doses baixas de OC – especialmente se a mulher estiver com excesso de peso. C
‘ Considerar a utilização da macrólida, claritromicina, ou da fluoroquinolona, ciprofloxacina, em pacientes que estejam a tomar medicamentos que prolonguem o intervalo QT ou que estejam em maior risco de torsades de pointes (TdP). B
‘ Abster-se de advertir os pacientes que tomam metronidazol contra o consumo de álcool. A
Força da recomendação (SOR)
Uma evidência orientada para o doente de boa qualidade
B Evidência orientada para o doente, incoerente ou de qualidade limitada
C Consenso, prática habitual, opinião, evidência orientada para a doença, séries de casos
Apesar dos dados encorajadores de que a prescrição de antibióticos está em declínio, os doentes continuam a receber antibióticos com frequência, fazendo destes agentes a 12ª classe de medicamentos mais frequentemente utilizados.1 Ao mesmo tempo, os prescritores estão a cuidar de pacientes com regimes de medicamentos cada vez mais complexos que fornecem terreno fértil para interacções medicamentosas com estes antibióticos. E, claro, factores de estilo de vida como o consumo de álcool são uma consideração quando qualquer prescrição é escrita.
p>Como farmacêuticos, descobrimos que certas questões sobre prescrição e interacções com antibióticos surgem com frequência. Estas questões referem-se frequentemente ao uso de warfarin, contraceptivos orais, medicamentos que prolongam o intervalo QT, e álcool. Mas relatórios contraditórios sobre questões como a monitorização do rácio normalizado internacional (INR) em pacientes que tomam warfarina e antibióticos, e se (ou quais) os antibióticos diminuem a eficácia dos contraceptivos orais (OCs) podem tornar a tomada de decisões um desafio.
Esta análise fornece respostas baseadas em provas a perguntas que possa ter. Também detalha algumas fontes de informação fiáveis que pode consultar (TABELA 12-7) ao discutir opções de tratamento com outros membros da equipa de saúde.
1. Que antibióticos são preferíveis quando um paciente está a tomar warfarina, e são aconselháveis reduções preventivas da dose de warfarina?
A resposta simples é que agentes com menor probabilidade de afectar a INR, tais como a penicilina G, clindamicina, e cefalosporinas de 1ª e 4ª gerações, são um bom local para começar, e se a redução preventiva da dose de warfarina depende da prescrição do antibiótico.
A resposta mais detalhada. Os mecanismos fundamentais de interacção entre a warfarina e os antibióticos são duplos:8
- Antimicrobianos perturbam a flora gastrointestinal que sintetizam a vitamina K.
- Antimicrobianos inibem as enzimas citocromo p450 (CYP450) (principalmente CYP2C9 e 3A4), que são responsáveis pelo metabolismo da warfarina.
Os antibióticos mais susceptíveis de interferir com a warfarina são TMP/SMX, ciprofloxacina, levofloxacina, metronidazol, fluconazol, azitromicina, e claritromicina (TABELA 2).9,10 Os agentes de baixo risco incluem clindamicina, cefalexina, e penicilina G. Ao prescrever um antibiótico para um doente que esteja a tomar warfarina, é importante não só estar ciente dos agentes que devem ser evitados, mas também dos agentes que não requerem uma monitorização mais frequente da INR.
Reduções preventivas da dose de warfarina? Alguns médicos fazem reduções preventivas da dose de warfarina numa tentativa de evitar INRs supraterapêuticos em pacientes aos quais são prescritos antibióticos. Mas as evidências sugerem que esta medida deve ser considerada apenas na presença dos antibióticos TMP/SMX e metronidazol.9,11
Um estudo de 2008 investigou os efeitos da anticoagulação de uma redução da dose de warfarina preventiva de 10% a 20% versus nenhuma alteração da dose em pacientes que tomam TMP/SMX ou levofloxacina. Os investigadores descobriram que a redução da dose de warfarina preventiva (intervenção) diminuiu significativamente o número de valores supraterapêuticos de INR acima de 4 quando comparado com os controlos (2 de 8 vs 8 de 9).12
No grupo de redução de dose, nenhum paciente que recebeu TMP/SMX desenvolveu uma INR subterapêutica, enquanto 40% (4 de 10 pacientes) que recebeu levofloxacina desenvolveu uma INR subterapêutica.12 Os autores do estudo concluíram que uma redução profiláctica da dose de varfarina de 10% a 20% é eficaz na manutenção da anticoagulação terapêutica em pacientes que recebem TMP/SMX. Acrescentaram que embora não seja necessário alterar a dose de warfarin com levofloxacina, o seguimento a curto prazo da INR é uma abordagem prudente para evitar INR subterapêutica. Outros recomendam o acompanhamento de INR quando a terapêutica antibiótica é iniciada e interrompida e sempre que a dose é alterada.9
Um estudo retrospectivo de um único centro e de coorte de 2010 analisou pacientes que estavam a tomar metronidazol e warfarin. Os investigadores compararam aqueles que receberam uma redução de dose preventiva de warfarina (redução média de 34,6% ± 13,4%) com aqueles que não o fizeram e encontraram uma diferença média estatisticamente significativa na TNI de 1,28 (P=.01).13
Maior metade (46%) dos pacientes que não receberam uma redução da dose de warfarina tinham uma TIN >4, enquanto que nenhum dos pacientes do grupo de redução da dose de warfarina recebeu (P=.05). Embora este resultado secundário não tenha sido estatisticamente significativo (muito provavelmente devido à pequena população de amostras), a implicação é clinicamente significativa. Dois pacientes que reduziram a sua dose tiveram uma RNI subterapêutica em comparação com nenhum dos pacientes do grupo de controlo, o que também não foi uma diferença estatisticamente significativa.
Os autores concluíram que uma redução de 30% a 35% na dose média diária de varfarina é eficaz na manutenção da anticoagulação terapêutica em pacientes iniciados com metronidazol.
Significativos eventos hemorrágicos. Um estudo de coorte retrospectivo de pouco mais de 22.000 veteranos a quem foi prescrita warfarina durante ≥30 dias ininterruptos e aos quais foram administrados antibióticos com alto ou baixo risco de interacção com warfarina foram estudados para eventos hemorrágicos significativos durante um mês.10 Noventa e três eventos hemorrágicos significativos ocorreram no grupo de alto risco e 36 ocorreram no grupo de baixo risco durante o curso do estudo. O agente associado ao maior risco de hemorragia foi TMP/SMX (hazard ratio =2,09; 95% CI, 1,45-3,02). De notar que o metronidazol não foi incluído neste parâmetro do estudo.
O parâmetro secundário do estudo de INR >4 descobriu que 10% dos pacientes que tomavam metronidazol e 8% dos pacientes que tomavam TMP/SMX além de warfarin tinham INRs >4. Quase 10% (9,7%) dos doentes a quem foi prescrito fluconazol tinham um valor máximo de INR >6. Os doentes a tomar antibióticos de baixo risco (clindamicina ou cefalexina) não apresentavam risco acrescido de hemorragia. Verificou-se que a monitorização de INR no prazo de 3 a 14 dias após o início da administração de antibióticos diminui o risco de hemorragias graves (HR=0,61; 95% CI, 0,42-0,88). A monitorização mais frequente da INR por si só (sem reduções preventivas da dose de warfarina) é apropriada para outros antibióticos, incluindo macrólidos, tetraciclinas, e algumas cefalosporinas (2ª e 3ª geração).9
THE BOTTOM LINE Ao prescrever antibióticos para pacientes que tomam warfarina, tente escolher agentes com menor probabilidade de afectar a INR, tais como penicilina G, clindamicina, e cefalosporinas de 1ª e 4ª gerações. Com estes agentes, não há necessidade de testes de INR mais frequentes ou de reduções preventivas na dose de warfarina. Em doentes para os quais a utilização de TMP/SMX ou metronidazol não pode ser evitada, considerar reduzir a dose de warfarina do doente em 10% a 35% e voltar a verificar a INR 5 dias após o início da terapêutica.9,11,12 Ao prescrever agentes como fluoroquinolonas, macrolídeos, e tetraciclinas, não reduzir a dose de warfarina do doente de forma preventiva e voltar a verificar a INR 5 dias após o início da terapêutica.