Detroit Pistons (2013-2017)Edit
Em 27 de Junho de 2013, Caldwell-Pope foi seleccionado com a oitava escolha global no projecto da NBA de 2013 pelos Pistons de Detroit. Mais tarde, juntou-se aos Pistons para a Liga de Verão 2013 da NBA e assinou o seu contrato à escala de novato com a equipa a 19 de Julho. A 16 de Abril de 2014, marcou 30 pontos numa derrota para o Oklahoma City Thunder.
Em Julho de 2014, Caldwell-Pope voltou a juntar-se aos Pistons para a Liga de Verão de 2014 da NBA, onde obteve uma média de 24,0 pontos e 7,4 ressaltos em cinco jogos. O treinador principal Stan Van Gundy rapidamente avaliou Caldwell-Pope como o seu melhor defensor de perímetro e acabou por liderar os Pistons em minutos jogados com 2,587. Caldwell-Pope melhorou após o intervalo All-Star, em grande parte graças à aquisição do guarda de pontos Reggie Jackson; após o intervalo All-Star, Caldwell-Pope obteve uma média de 14,3 pontos por jogo. Terminou a época com 153 remates de três pontos feitos, 70 a mais do que o jogador de Pistons mais próximo. Empatou Kevin Love em 16º lugar na NBA.
Em 16 de Dezembro de 2015, Caldwell-Pope marcou 31 pontos numa vitória de 119-116 sobre os Boston Celtics. Ele ajudou os Pistons a terminar a época regular de 2015-16 com um recorde de 44-38, o que foi bom para a oitava semente na Conferência Oriental. Os Pistons qualificaram-se assim para os playoffs pela primeira vez desde 2009. Na primeira volta dos playoffs, os Pistons enfrentaram o primeiro Cleveland Cavaliers, e numa derrota no Jogo 1 a 17 de Abril, Caldwell-Pope marcou 21 pontos de altura para a equipa. Os Pistons continuaram a perder a série 4-0.
A 9 de Novembro de 2016, Caldwell-Pope marcou um máximo de 27 pontos numa derrota de 107-100 pontos para os Phoenix Suns. No dia 25 de Novembro de 2016, registou 16 pontos e um recorde de 10 assistências numa vitória de 108-97 sobre os Clippers de Los Angeles. Em 8 de Janeiro de 2017, atingiu um triplo ponto com 9,4 segundos de intervalo para levar os Pistons a uma vitória de 125-124 sobre os Portland Trail Blazers; terminou com 26 pontos. Em 1 de Fevereiro de 2017, marcou 38 pontos numa vitória de 118-98 sobre o New Orleans Pelicans. Fez também um recorde de carreira de oito pontos em 11 tentativas. Em 23 de Fevereiro de 2017, Caldwell-Pope marcou 33 pontos, incluindo três de três pontos no final do quarto trimestre durante um comício em Detroit, uma vez que os Pistons derrotaram os Charlotte Hornets 114-108 nas horas extraordinárias. Os três pontos de Caldwell-Pope com 18,2 segundos para jogar empataram o jogo a 100,
A 23 de Junho de 2017, Caldwell-Pope foi suspenso por dois jogos sem pagamento pela NBA por se ter declarado culpado de operar um veículo motorizado enquanto intoxicado.
Em 7 de Julho de 2017, os Pistons renunciaram aos direitos de Caldwell-Pope, tornando-o um agente livre sem restrições.
Los Angeles Lakers (2017-presente)Edit
Em 13 de Julho de 2017, Caldwell-Pope assinou um contrato de um ano, $18 milhões com os Los Angeles Lakers. Fez a sua estreia para os Lakers a 22 de Outubro de 2017, marcando 20 pontos como titular numa derrota de 119-112 para os Pelicanos de Nova Orleães. Em 27 de Novembro de 2017, marcou 29 pontos contra o Los Angeles Clippers, um recorde da época. Em 13 de Dezembro de 2017, Caldwell-Pope confessou-se culpado de uma violação da liberdade condicional que cometeu durante o Verão. Foi condenado a uma pena de prisão de 25 dias, mas ao abrigo de um programa de liberdade condicional, foi-lhe permitido deixar as instalações para jogos e práticas em casa. Não lhe foi permitido sair da Califórnia, limitando-o apenas a jogos em casa dentro do estado durante esse período. Em 24 de Fevereiro de 2018, marcou 34 pontos, o que lhe valeu 34 pontos na época, e bateu oito pontos de 3 pontos numa vitória de 113-108 sobre os Sacramento Kings. Em 22 de Março de 2018, atingiu oito pontos de 3 pontos e teve 28 pontos numa derrota de 128-125 para os New Orleans Pelicans.
Em 6 de Julho de 2018, Caldwell-Pope voltou a assinar com os Lakers, num contrato reportado de um ano, no valor de 12 milhões de dólares. A 16 de Dezembro de 2018, marcou um máximo de 25 pontos numa derrota de 128-110 pontos para os Washington Wizards. A 30 de Dezembro, fixou um novo recorde da época com 26 pontos numa vitória de 121-114 sobre os Kings. Em 19 de Março, teve um máximo de 35 pontos numa derrota de 115-101 pontos numa derrota para os Milwaukee Bucks.
Em 2019, Caldwell-Pope voltou a assinar com os Lakers, desta vez com um contrato de dois anos no valor aproximado de 16 milhões de dólares. Em 2019-20, fez uma carreira de 38,5% dos seus 3 pólos e foi terceiro na equipa com 92 pólos feitos. Caldwell-Pope venceu o seu primeiro campeonato da NBA quando os Lakers derrotaram o Miami Heat em seis jogos nas finais da NBA de 2020. Ele foi fundamental na vitória, especialmente no jogo 4, quando os seus cinco pontos seguidos no final do quarto quarto período ajudaram os Lakers a afastarem-se do Heat e selaram a vitória nesse jogo. Começou todos os 21 jogos nos playoffs, com uma média de 10,7 pontos em 29 minutos por jogo e fazendo 37,8% dos seus 3 pontos.
Caldwell-Pope declinou a sua opção de jogador no segundo ano do seu contrato e tornou-se um agente livre. A 23 de Novembro de 2020, ele voltou a assinar com os Lakers um contrato de três anos no valor de 40 milhões de dólares.