Tornei-me escritor científico, por volta de 1980, porque não pensava que as moscas com pernas a crescerem das suas cabeças – a minha investigação de doutoramento – tivesse muito a ver com saúde humana ou biologia. Assim, quando espiei as palavras “A Human Homeotic Transformation” (Uma Transformação Humana Homótica) no Índice do número de Maio do American Journal of Human Genetics, fiquei tão entusiasmado como uma pessoa normal estaria a receber uma cópia de Pessoas com uma celebridade na capa.
Of Homeotic Mutations and The X-Files
Uma mutação homeotica mistura partes do corpo, de modo a que uma mosca cresça uma perna na sua cabeça, antenas na sua boca, ou desporte um conjunto duplo de asas. A designação das partes do corpo começa no embrião inicial, quando as células são parecidas mas já estão fadadas, graças a gradientes de proteínas “morfogénicas” que programam uma determinada região para elaborar estruturas particulares. Misture as mensagens, e uma perna torna-se uma antena – ou, como no artigo AJHG, uma criança desenvolve dois maxilares superiores, em vez de um superior e um inferior.
Uma vez conheci intimamente os mutantes homóticos de Drosophila melanogaster, uma vez que mapeei arcaicamente os seus genes. Pouco depois de ter deixado o laboratório de Thom Kaufman na Universidade de Indiana (onde escrevi uma novela de romance sobre mosca da fruta, para além da minha tese), Matt Scott pós-doutoramento e a colega de graduação Amy Weiner estavam a regressar à homeobox, uma sequência de 180 bases que codifica uma parte proteica que liga outras proteínas que ligam conjuntos de outros genes – fabricando um embrião, secção por secção.
Em breve, as homeoboxes apareceram em todo o tipo de genomas, afectando as posições das pétalas, pernas e segmentos larvares, os genes misteriosamente agrupados nos seus cromossomas na ordem precisa em que são implantados no desenvolvimento. Os mutantes homeoticos até estrelaram num episódio dos Ficheiros X.
Mutações homeoticas causam algumas doenças humanas. Nos linfomas, os glóbulos brancos desviam-se para a linhagem errada, e na síndrome de DiGeorge, o timo e os paratiróides em falta e os ouvidos, nariz, boca e garganta anormais fazem eco das anomalias na Antennapedia, as pernas na cabeça voam na fotografia. Os dedos extra e fundidos e várias alterações ósseas também derivam de mutações homeoéticas.
Alas, nenhum homeota humano me pareceu tão convincente como uma mosca de asas duplas — até que vi fotos das pequenas faces das crianças com maxilares superiores inferiores.
Duas maxilares superiores
Descoberta das mutações homeoticas que transformam um maxilar inferior (mandíbula) num maxilar superior (maxila) começou com um pediatra astuto. Michael L. Cunningham, MD, PhD, director do Centro Craniofacial Infantil de Seattle, que também tem formação em anatomia e embriologia, estava a examinar o maxilar de uma menina com o que ficaria conhecido como síndrome auriculocondiliana ou ACS.
A condição, originalmente descrita em 1978 e também chamada de síndrome do “ponto de interrogação das orelhas”, pode torcer as orelhas para a forma dos referidos pontos de pontuação, e perturbar o desenvolvimento da articulação temporomandibular e da mandíbula. A cabeça e a boca são tão pequenas que as crianças devem ser submetidas a cirurgias para poderem respirar e comer normalmente. A SCA é uma doença rara: menos de 1 em cada 50.000 recém-nascidos têm-na.
Dr. Cunningham observou, ao examinar a rapariga em 1998, que o maxilar inferior tinha áreas ósseas invulgares que se fundiam com as suas maçãs do rosto. “Ver a sua mandíbula a fazer isso deu-nos a ideia de que o seu maxilar inferior tinha o padrão de um maxilar superior. E o facto de a sua mãe também ter sido afectada fez-me pensar que tínhamos encontrado uma condição nova”, disse ele.
p>Todos os anos, quando a equipa do Dr. Cunningham cuidou da menina, ele notou tecido carnoso a formar-se no interior da boca em ambos os lados da mandíbula, que parecia metades de um palato mole duplicado com uma úvula em cada lado – que é exactamente o que eles eram, apenas no lugar errado. “Era óbvio que o seu maxilar inferior tinha o padrão de um maxilar e zigoma (osso da face)”, recordou.
Sequenciação de todo o Exoma
A busca para encontrar uma mutação causal começou, como tais buscas frequentemente fazem, com um modelo animal – o rato Dlx5/Dlx6. As mutações neste gene Hox causam uma pequena mandíbula malformada em ratos, “malformação de mãos e pés rachados” em humanos, e pernas e antenas a aparecerem onde não pertencem, ou ausentes onde pertencem, em moscas.
Mas quando o grupo de Cunningham e colaboradores sequenciaram Dlx5/Dlx6 bem como um gene a jusante chamado endotelina, no paciente e em alguns outros, os genes não tinham mutações. Algo mais estava a causar a estranhamente duplicada/deficiente mandíbula do ACS.
O passo seguinte: sequenciação exome inteira, graças à colaboração com Mark J. Rieder, PhD, do departamento de ciências genómicas da Universidade de Washington e colaboradores da França, Austrália, São Francisco e Tucson. Eles compararam as partes codificadoras de proteínas dos genomas em trios de pais de crianças de cinco famílias, consultando alguns pedigrees adicionais que outros investigadores forneceram.
Os resultados foram notáveis, de algumas maneiras.
P>Primeiro, os investigadores descobriram “duas causas genéticas distintas de uma única síndrome de malformação humana…no mesmo caminho…. numa única experiência”, disse Cunningham, referindo-se a genes chamados PLCB4 e GNAI3. Ambos afectam a via de sinalização da endotelina, mas através de vias diferentes: As mutações PLCB4 inactivam a estimulação, enquanto que as mutações GNAI3 aumentam um sinal inibitório. As pistas vieram do zebrafish com mandíbulas semelhantes e uma mutação de PLCB4. A mutação GNAI3, no entanto, não tinha nenhuma contraparte animal conhecida. (Os investigadores ainda não sabem exactamente como as mutações causam ACS.)
O segundo resultado inesperado foi que todas as mutações em ambos os genes afectam aminoácidos que são idênticos em todos os vertebrados, moscas, e mesmo fungos, indicando que os genes são essenciais à vida multicelular.
Terceiro resultado, as mutações não estão nos genes Hox, mas nos seus controlos.
A Imagem Maior
Descoberta de dois genes por detrás do ACS irá certamente ajudar no diagnóstico desta síndrome e de outros relacionados. Mas as implicações são mais amplas, de quatro maneiras.
#1 EVOLUÇÃO Quando a mutação descarrila o desenvolvimento de forma semelhante em espécies tão diferentes como um humano e uma mosca, a descida de um antepassado comum é uma explicação muito mais lógica do que a repetição de alterações genéticas idênticas ou o facto de ser mergulhada por um Criador.
#2 A EXCELENTE SEQUÊNCIA A obsolescência é uma realidade. “A sequência de Exome é tão poderosa que as mutações em breve deixarão de ser o que procuramos. As mutações serão fáceis de encontrar, mesmo aborrecidas. É a biologia que será difícil de descobrir: função proteica, regulação da expressão, epigenética, e biologia do desenvolvimento…..this is where we will spend more and more of our time”, disse Cunningham.
#3 A MINHA ESCOLHA DE CARREIRA Percebi, com o elegante trabalho sobre a mandíbula dupla em que um maxilar é visto de duas perspectivas, que as mutações hométicas são uma metáfora para a minha carreira – usando os meus conhecimentos de genética para comunicar resultados de investigação, em vez de investigar moléculas e mecanismos.
#4 ORGANISMOS DO MODELO A descoberta das mutações por detrás do ACS ilumina o valor da investigação sobre organismos modelo. Escreverei comunicados de imprensa para a próxima reunião de 2012 sobre Organismos Modelo para a Biologia Humana – Cancer Genetics Meeting em Washington, D.C., de 17 a 20 de Junho. Espero convidar o blogue do mundo dos vermes, zebrafish, sapos e ratos – e claro, a nobre mosca da fruta.