Doença Crônica Granulomatosa
Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato (NADPH) oxidação é o processo principal pelo qual o superóxido e os seus metabolitos peróxido de hidrogénio e lixívia são gerados (Figura 78-2). O complexo nascente da enzima NADPH oxidase existe como dois grupos de componentes: um complexo heterodimérico de membrana (citocromo b558) incorporado nas paredes de grânulos secundários e quatro proteínas citosólicas distintas.12 Os componentes estruturais são referidos como proteínas fóxidas para a fagocito-oxidase. O citocromo b558 é composto por uma cadeia 91 kDa glicosilada β (gp91phox) e uma cadeia 22 kDa não glicosilada α (p22phox). Estas duas proteínas juntas atravessam a membrana e ligam heme e flavina no lado citosólico. O citosol contém os componentes estruturais p47phox, p67phox e os componentes regulamentares p40phox e rac. Na activação celular, os componentes citosólicos p47phox e p67phox são fosforilados e ligam-se firmemente entre si. Em associação com p40phox e rac, estas proteínas combinam-se com o complexo citocromo (gp91phox e p22phox) para formar a NADPH oxidase intacta. Após a montagem, um electrão é retirado do NADPH e doado ao oxigénio molecular, conduzindo à formação de superóxido. Na presença de superóxido dismutase, este é convertido em peróxido de hidrogénio, que, na presença de mieloperoxidase e cloro no fagosoma neutrofílico, é convertido em ácido hipocloroso (lixívia). A produção de fagócitos de espécies reactivas de oxigénio facilita a activação da elastase neutrofílica de proteínas de grânulos primários e da catepsina G no interior do vacúolo fagocitário. Este paradigma para a matança microbiana mediada por NADPH oxidase sugere que os oxidantes reactivos são mais críticos como activação intracelular e moléculas de sinalização.
Mutações em qualquer dos cinco componentes fóxicos da NADPH oxidase causam doença granulomatosa crónica (CGD), caracterizada por infecções recorrentes com risco de vida devido a bactérias e fungos, e formação de granuloma exuberante (OMIM #306400, 233690, 233700, 233710, 613960). As mutações no gp91phox ligado ao X representam cerca de dois terços dos casos.13 Os restantes casos são autossómicos recessivos; não há casos autossómicos dominantes de CGD. A frequência da CGD nos Estados Unidos pode chegar a 1 : 100 000. Clinicamente, a CGD é bastante variável, com a maioria dos doentes a apresentarem-se na primeira infância, mas as apresentações posteriores são cada vez mais comuns.13
O pulmão, a pele, os gânglios linfáticos e o fígado são os locais de infecção mais frequentes (ver Quadro 78-1). Na América do Norte, a esmagadora maioria das infecções na CGD é devida a apenas cinco organismos: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia e Aspergillus spp. Noutros países, as infecções por Salmonella e Bacille Calmette-Guérin (BCG) também são comuns.14 A profilaxia por trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) reduz a frequência das infecções bacterianas em geral e das infecções estafilocócicas em particular. Os abcessos hepáticos estafilocócicos encontrados na CGD são densos, caseosos e difíceis de drenar, necessitando anteriormente de cirurgia em quase todos os casos. Séries recentes utilizando corticosteróides com antibióticos intravenosos sem cirurgia são muito encorajadoras.15 Com o sucesso da profilaxia e terapia antibacteriana, as infecções fúngicas, tipicamente as devidas a Aspergillus spp., tornaram-se a principal causa de mortalidade na CGD.16 A profilaxia com itraconazol e outros compostos antifúngicos orais triazol altamente activos reduziram significativamente a mortalidade fúngica na CGD. A CGD é a única doença primária em que ocorre aspergilose invasiva no tecido pulmonar normal.
p>As manifestações granulomatosas da CGD são particularmente problemáticas, envolvendo frequentemente as vias gastrointestinais e geniturinárias (Figura 78-3). O envolvimento esofágico, jejunal, ileal, cecal, rectal e perirectal com os granulomatos imita a doença de Crohn. A obstrução da saída gástrica é comum e pode ser a apresentação inicial da CGD.17 Os granulomatos da bexiga, obstrução ureteral e infecção do tracto urinário são também comuns. A terapia com esteróides (por exemplo, prednisona 1 mg/kg/dia e depois cónico a uma dose baixa em dias alternados) é bastante eficaz e surpreendentemente bem tolerada para o tratamento de lesões obstrutivas. A frequência de recaída/reincidência de doença granulomatosa gastrointestinal é elevada, pelo que a manutenção prolongada de baixas doses é frequentemente necessária. Outras terapias para complicações granulomatosas graves incluem a ciclosporina A e o desvio para a doença rectal refractária. Vários casos têm sido tratados com bloqueio de TNF. Esta última terapia deve ser utilizada com grande cautela, pois aumenta a taxa de infecções fúngicas e bacterianas graves e fatais na CGD.18
portadores de gp91phox ligados a X têm duas populações de fagócitos: uma que produz superóxido e outra que não, produzindo um padrão característico de mosaico em testes de ruptura oxidativa. Foram observadas lesões tipo lúpus eritematoso discóide, úlceras afetas e erupções fotossensíveis em portadores de gp91fóxidos. As infecções não são geralmente observadas nestes portadores do tipo feminino, a menos que os neutrófilos normais estejam abaixo dos 20%, fase em que estes portadores estão em risco de infecções tipo CGD.12
O diagnóstico de CGD é feito por uma medida de produção de superóxido. Actualmente, preferimos o ensaio de diidrohodamina (DHR) devido à sua relativa facilidade de utilização, à sua capacidade de distinguir os padrões de CGD ligados ao X dos padrões autossómicos na citometria de fluxo, e à sua sensibilidade com baixos números de neutrófilos funcionais.19 São necessárias análises imunoblot e mutação para identificar a proteína específica afectada e a lesão genética, respectivamente. O sexo masculino, a idade precoce na apresentação e a doença relativamente grave sugerem a doença ligada ao X. As formas autossómicas recessivas de CGD (na sua maioria deficientes em p47fhox) têm um prognóstico significativamente melhor do que a doença ligada ao X. A mortalidade das CGD ligadas ao X é de cerca de 5% por ano, em comparação com 2% por ano para as variedades autossómicas recessivas.19 O defeito genético preciso deve ser determinado em todos os casos, uma vez que é crítico para o aconselhamento genético e é prognosticalmente significativo. A deficiência completa de mieloperoxidase dá um ensaio de DHR que se parece com a CGD, mas tem uma produção normal de superóxido.20
Profiláctica TMP-SMX (5 mg/kg por dia com base na TMP) reduz a frequência das principais infecções bacterianas de cerca de uma vez por ano para uma vez a cada 3,5 anos sem aumentar as infecções fúngicas graves na CGD. A maior causa de mortalidade em CGD nos países de maior rendimento continua a ser a pneumonia por Aspergillus, mas os triazóis orais como profilaxia podem prevenir a infecção fúngica em CGD. Um grande estudo, multicêntrico e controlado por placebo mostrou que o interferão-gama (IFN-γ) reduziu o número e a gravidade das infecções na CGD em 70% em comparação com o placebo, independentemente do padrão de herança da CGD ou do uso de antibióticos profiláticos, nível de geração de superóxido, actividade bactericida ou níveis de citocromo b.21 Portanto, a nossa recomendação actual é a utilização de profilaxia com TMP-SMX, itraconazol e IFN-γ (50 µg/m2) na CGD.22 Os antifúngicos azole (itraconazol, voriconazol, posaconazol) são preferidos à anfotericina B para o tratamento de infecções fúngicas activas.
Um diagnóstico microbiológico ou histopatológico é fundamental na gestão das complicações na CGD. Em infecções graves, têm sido utilizadas transfusões de leucócitos, embora a sua eficácia seja anedótica. O transplante de medula óssea mesmo em situações de infecção activa ou doença inflamatória intestinal tem sido muito bem sucedido na CGD.23 A terapia genética para deficiências de p47fox e gp91fox tem sido bem sucedida, mas não durável e, em alguns casos, complicada pela mielodisplasia.24