5. Os riscos do sulfato de magnésio para o bebé (ies)
Concertos sobre a segurança do sulfato de magnésio para a tocolise foram levantados por Mittendorf, et al , que publicaram uma análise provisória do seu ensaio MagNET que encontrou um excesso de mortalidade no braço tratado com magnésio do seu estudo. Houve 8 mortes de 46 no grupo do magnésio em comparação com 0 de 47 no outro braço do tocolítico. As mortes parecem ser devidas ao acaso e não a um efeito do magnésio (SIDS-4, anomalias congénitas-1, síndrome grave de dupla transfusão-2, 26 semanas de feto morto no parto-1, morte com 260 dias de pneumonia num parto de 25 semanas). Num estudo significativamente maior envolvendo mais de 1000 pacientes, Crowther, et al. encontraram uma diminuição não significativa da mortalidade pediátrica total em bebés expostos ao magnésio. Farkouh, et al publicaram dados de 12.876 recém-nascidos expostos a sulfato de magnésio para tocolise e concluíram que o MgSO4 era estatisticamente protector contra a mortalidade neonatal.
Com respeito à morbilidade neonatal, Mittendorf, et al publicaram uma análise dos dados do ensaio MagNet. Este ensaio estava a testar a hipótese de que a tocolise de magnésio reduziria significativamente a incidência de hemorragia intraventricular (IVH) (Gr III e IV). Faltando poder suficiente na sua população estudada, os autores voltaram-se para um parâmetro composto de morbilidade/mortalidade e até incluíram de forma inadequada IVH Gr I e II que não são clinicamente significativos para os bebés. Se apenas IVH de Gr. III ou IV for considerado, havia 2 bebés no grupo do magnésio e 3 no outro grupo da tocolise, o que não é significativo. A revisão de todas as evidências disponíveis conclui que o sulfato de magnésio utilizado para a tocolise não está associado a qualquer risco excessivo de morte ou morbilidade neonatal.
Manutenção da tocolise com sulfato de magnésio não foi relatada. A tocolise de manutenção seria a utilização de fármacos tocolíticos em candidatos apropriados para além de 48 horas. Elliott e Morrison publicaram um artigo de revisão sobre as provas relativas à tocolise de manutenção, que normalmente envolve terapia oral com magnésio, beta-agonistas, ou bloqueadores dos canais de cálcio após tratamento agudo de parto prematuro no hospital. Faltam provas convincentes que apoiem a tocolise de manutenção oral, mas apoiam a utilização de outra terapia de manutenção. Este artigo encontrou provas convincentes que apoiam “com base em todas as provas disponíveis a administração subcutânea de atosiban ou terbutalina por bomba de infusão parece ser benéfica como tocolise de manutenção”. A acção da FDA ao colocar a terbutalina com um aviso de caixa negra foi infeliz e injustificada pelas provas. Anecdotally one author (JE) has utilized prolonged MgSO4 for maintenance tocolysis in patients with high order multiple gestations (3, 4, 5, 6 fetuses). Isto tem sido feito em mais de 200 casos com duração de terapia de 1-12 semanas. Considerei-o essencial para prolongar estas gravidezes, uma vez que nenhuma outra terapia foi eficaz. Notei fracturas nas costelas em 5 ou 6 recém-nascidos, todas elas resolvidas no seguimento. A incidência pode ser de aproximadamente 1%. A troca é uma idade gestacional muito maior no parto para os bebés.
O anúncio de segurança da FDA de 30/05/2013 abordou a questão do uso prolongado de sulfato de magnésio para o parto prematuro e potenciais alterações ósseas no feto e/ou na mãe. Dados do sistema de notificação de eventos adversos da FDA identificaram 18 casos anteriormente descritos na literatura – em que a duração média da exposição in utero ao sulfato de magnésio foi de 9,6 semanas (intervalo de 8-12 semanas). Yokoyama, et al examinaram 167 neonatos retrospectivamente, incluindo 58 cujas mães receberam administração intravenosa de sulfato de magnésio > 5 dias. No seu estudo, os níveis neonatais de magnésio e fosfatase eram superiores aos controlos, enquanto que os níveis de cálcio eram inferiores. Da mesma forma, os níveis de fosfatase alcalina também foram aumentados e houve dois recém-nascidos com anomalias ósseas. Os níveis de cálcio e fosfato voltaram ao normal em dois dias. Em três semanas os níveis séricos de fosfato alcalino não eram diferentes entre os dois grupos e não havia problemas ósseos na descendência. Wedig, et al , relataram dois casos de trigémeos que foram expostos a magnésio a longo prazo que revelou fracturas ósseas ao nascimento em dois dos seis recém-nascidos. Observaram que os níveis séricos de cálcio e fosfato eram normais em três dias de vida, sem diferenças no conteúdo mineral ósseo em comparação com aqueles sem exposição ao sulfato de magnésio. As anomalias ósseas observadas nos dois pacientes relatadas por Wedig melhoraram aos 19 dias de idade e não foram observados efeitos a longo prazo. Malaeb et al estudaram quatro bebés incluindo duas gestações gémeas que foram expostos a tratamento prolongado com sulfato de magnésio para trabalho de parto pré-termo. Três dos quatro bebés tinham mineralização anormal de metáfise óssea longa, mas não foram notadas fracturas. Finalmente Kaplan et al estudaram várias gestações multifetal cujas mães foram tratadas com sulfato de magnésio a longo prazo e encontraram alterações osteopénicas e um metabolismo mais elevado de cálcio e fosfato, que voltaram ao normal após vários dias sem fracturas ou outros problemas assinalados. O mecanismo destas alterações ainda não está confirmado, mas é bem conhecido que o magnésio atravessa a placenta e pensa-se que a hipermagnesemia inibe directamente a calcificação do osso, uma vez que concorre com o cálcio.
Alterações radiográficas sem fracturas ou alterações electrolíticas, foram notadas e incluem diminuição da densidade óssea, alargamento das placas metafisárias mas a calcificação e as junções costocondral parecem normais. Não se registaram fracturas e estas alterações não foram aparentes após uma a duas semanas. Por exemplo, Nasser et al relataram 78 casos em que o tratamento com sulfato de magnésio materno foi realizado durante > 48 horas. Estes pacientes foram comparados com 77 pacientes que receberam sulfato de magnésio durante menos de 48 horas. No grupo de estudo, houve 19 gémeos, seis trigémeos e uma gravidez quádrupla. Infelizmente, a duração média do tratamento com sulfato de magnésio não foi relatada, mas o intervalo foi de 2,5-80 dias. Entre os pacientes tratados, havia duas mães que tiveram osteopenia pós-parto com níveis normais de cálcio. Entre os 78 recém-nascidos, havia três com mineralização óssea anormal. Tanto as alterações maternais como fetais desapareceram num curto espaço de tempo após o nascimento. Schanier et al mostraram resultados semelhantes no seu estudo, uma vez que os recém-nascidos tinham um conteúdo anormal de mineral ósseo, tal como observado por ultra-sons após várias semanas de terapia com sulfato de magnésio para o parto prematuro. Como acima referido, as alterações no recém-nascido desapareceram pouco tempo após o nascimento. Apesar destas descobertas temporárias em 18 pacientes (todos os quais voltaram ao normal) entre os expostos ao magnésio durante mais de 48 horas, a FDA alterou a classificação do medicamento sulfato de magnésio da categoria A para a categoria D na sua rotulagem . Isto é lamentável, uma vez que o sulfato de magnésio tem sido utilizado por obstetras durante muitas décadas e certamente que em muitos milhares de pacientes a exposição foi prolongada. Dever-se-ia perceber não só que os resultados anormais eram auto-limitados, mas também que as investigações citadas pela FDA – assim como outras – tinham populações de doentes muito pequenas (geralmente menos de 3-4 bebés) e isto tornaria as conclusões desses estudos incertas, na melhor das hipóteses. Não existe um denominador para estes estudos. A incidência é de 2% ou é de 0,002%?
Deve também ser lembrado que o sulfato de magnésio tem sido utilizado para tratar milhões de pacientes que tiveram pré-eclâmpsia, parto prematuro, e mais recentemente para a neuroprotecção em fetos destinados a serem entregues prematuros. A desmineralização e a fractura não tem sido um problema em nenhum dos estudos nesta área,,,,. Por conseguinte, é importante que os médicos continuem a utilizar sulfato de magnésio nestas categorias apropriadas sem receio de osteopenia ou fractura neonatal. De facto, a maioria dos pacientes em vários relatos de casos em que foram relatadas fracturas e osteopenia receberam tratamento com magnésio durante 5 a 11 semanas. Além disso, a maioria dos pacientes teve gestações multifetales (especialmente em múltiplos de ordem superior) e esteve em repouso extensivo no leito durante grande parte da gravidez. Portanto, complicando os resultados da desmineralização óssea na mãe e/ou recém-nascido, têm sido outros factores, tais como imobilização prolongada, tal como referido acima. Além disso, o tratamento nos doentes com Heparina para prevenir o tromboembolismo, bem como o aumento das exigências de cálcio das gestações multifetales, podem contribuir para a osteopenia e fracturas. É difícil atribuir apenas ao magnésio as alterações nos neonatos observadas nos relatórios de casos e séries de casos pela FDA. Mais reconfortante é o resultado a longo prazo de bebés muito prematuros tratados ou não tratados com sulfato de magnésio. Doyle et al publicaram resultados do estudo ACTOMgSO4 que foi realizado em 16 centros com mais de mil pacientes tratados e não tratados. Mais de 850 crianças no estudo tiveram um seguimento de 6-11 anos e não houve diferenças no resultado neurológico, comportamental, de crescimento ou funcional entre os dois grupos.
Equalmente importante quando estamos a tentar, como médicos, reduzir os efeitos adversos de certas terapias; devemos sempre lembrar que existe o risco para a mãe/fetus/nascidos recém-nascidos de não tratar. Os pacientes que receberam terapia a longo prazo com sulfato de magnésio incluída em muitos dos relatórios do estudo – eram mulheres que foram tratadas durante muitas semanas por uma boa razão: principalmente porque as gestações multifetales com 22-26 semanas, que estavam em risco de morbilidade neurológica grave neonatal e morte devido ao peso extremamente baixo à nascença, desenvolveram PTL. As gravidezes que tiveram episódios de tratamento longo com sucesso significaram que cada feto ganhou 8 a 12 semanas em média (de 22 a 34 semanas, por exemplo). Embora se possa argumentar que os pacientes não estavam em “verdadeiro” parto prematuro (uma vez que os dados obstétricos em cada caso não foram totalmente expressos), certamente os médicos tratantes sentiram que o risco de parto era elevado e que a terapia com sulfato de magnésio era necessária para prolongar a gestação e prevenir a morte neonatal ou a morbilidade neurológica grave. Enquanto o Congresso Americano de Obstetrícia e Ginecologia observou que o tratamento com sulfato de magnésio para além das 48-72 horas é “não indicado”, os médicos que tentam evitar uma morte neonatal devido a prematuridade extrema continuam a utilizar sulfato de magnésio a longo prazo neste pequeno grupo de mulheres, uma vez que é a sua única opção terapêutica.