Revatio 20 mg comprimidos revestidos por película

Grupo farmacoterapeuta: Urológicos, Drogas utilizadas em disfunções erécteis, código ATC: G04BE03

Mecanismo de acção

Sildenafil é um potente e selectivo inibidor de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) específico da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), a enzima responsável pela degradação do cGMP. Para além da presença desta enzima no corpus cavernosum do pénis, a PDE5 está também presente na vasculatura pulmonar. A sildenafila, portanto, aumenta o GMPc dentro das células musculares lisas vasculares pulmonares, resultando em relaxamento. Em doentes com hipertensão arterial pulmonar isto pode levar à vasodilatação do leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação na circulação sistémica.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é selectiva para PDE5. O seu efeito é mais potente em PDE5 do que noutras fosfodiesterases conhecidas. Existe uma selectividade de 10 vezes sobre PDE6 que está envolvida na via da fototrandução na retina. Há uma selectividade de 80 vezes sobre PDE1, e mais de 700 vezes sobre PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, a sildenafil tem uma selectividade superior a 4.000 vezes para PDE5 sobre PDE3, a isoforma de fosfodiesterase específica de cAMP envolvida no controlo da contractilidade cardíaca.

Sildenafil provoca diminuições ligeiras e transitórias na tensão arterial sistémica que, na maioria dos casos, não se traduzem em efeitos clínicos. Após uma dose crónica de 80 mg três vezes por dia a pacientes com hipertensão arterial sistémica, a alteração média da pressão arterial sistólica e diastólica foi uma diminuição de 9,4 mmHg e 9,1 mm Hg, respectivamente. Após a dosagem crónica de 80 mg três vezes por dia a pacientes com hipertensão arterial pulmonar observaram-se efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução da pressão sistólica e diastólica de 2 mmHg). Na dose recomendada de 20 mg três vezes por dia não se observaram reduções na pressão sistólica ou diastólica.

Dose oral única de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não produziu efeitos clinicamente relevantes no ECG. Após uma dose crónica de 80 mg três vezes por dia a doentes com hipertensão arterial pulmonar, não foram registados efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG.

Num estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma única dose oral de 100 mg de sildenafila em 14 pacientes com doença coronária grave (DAC) (> 70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica média de repouso diminuiu 7% e 6%, respectivamente, em comparação com a linha de base. A tensão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não mostrou qualquer efeito no débito cardíaco, e não prejudicou o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosas.

Foram detectadas diferenças ligeiras e transitórias na discriminação de cor (azul/verde) em alguns indivíduos utilizando o teste Farnsworth-Munsell 100 hue test a 1 hora após uma dose de 100 mg, sem efeitos evidentes após 2 horas de pós-dose. O mecanismo postulado para esta mudança na discriminação de cor está relacionado com a inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. A sildenafila não tem qualquer efeito na acuidade visual ou na sensibilidade ao contraste. Num estudo de pequeno tamanho controlado por placebo de pacientes com degeneração macular relacionada com a idade precoce (n = 9), a sildenafila (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grelha Amsler, semáforo simulado de discriminação de cor, perímetro de Humphrey e fotóstato).

Eficácia e segurança clínicas

Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP)

Um estudo aleatório, duplo-cego e placebo-controlado foi realizado em 278 pacientes com hipertensão pulmonar primária, HAP associada a doença do tecido conjuntivo, e HAP após reparação cirúrgica de lesões cardíacas congénitas. Os doentes foram randomizados para um de quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ou sildenafil 80 mg, três vezes por dia. Dos 278 pacientes aleatorizados, 277 pacientes receberam pelo menos 1 dose de medicamento em estudo. A população do estudo era constituída por 68 (25%) homens e 209 (75%) mulheres com uma idade média de 49 anos (intervalo: 18-81 anos) e uma distância de ensaio de 6 minutos a pé entre 100 e 450 metros inclusive (média: 344 metros). 175 pacientes (63%) incluídos foram diagnosticados com hipertensão pulmonar primária, 84 (30%) foram diagnosticados com HAP associada a doença do tecido conjuntivo e 18 (7%) dos pacientes foram diagnosticados com HAP após reparação cirúrgica de lesões cardíacas congénitas. A maioria dos pacientes eram da classe funcional II (107/277, 39 %) ou III (160/277, 58 %) da OMS com uma distância média de 6 minutos a pé de 378 metros e 326 metros respectivamente; menos pacientes eram da classe I (1/277, 0,4 %) ou IV (9/277, 3 %) na linha de base. Os pacientes com fracção de ejecção ventricular esquerda < 45 % ou fracção de encurtamento ventricular esquerdo < 0,2 não foram estudados.

Sildenafil (ou placebo) foi adicionado à terapia de fundo dos pacientes que poderia ter incluído uma combinação de anticoagulação, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos ou oxigénio. A utilização de prostaciclina, análogos de prostaciclina e antagonistas dos receptores de endotelina não foi permitida como terapia de adição, e também não foi permitida a suplementação com arginina. Os pacientes que anteriormente falharam a terapia bosentana foram excluídos do estudo.

O parâmetro de eficácia primária foi a mudança da linha de base na semana 12 em 6 minutos de distância a pé (6MWD). Um aumento estatisticamente significativo na DTC6 foi observado nos 3 grupos de dose de sildenafil em comparação com os grupos de placebo. Os aumentos corrigidos de placebo em 6MWD foram de 45 metros (p < 0,0001), 46 metros (p < 0,0001) e 50 metros (p < 0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID respectivamente. Não houve diferença significativa de efeito entre as doses de sildenafila. Para pacientes com uma dose de base de 6MWD < 325 m foi observada uma melhoria da eficácia com doses mais elevadas (melhorias corrigidas com placebo de 58 metros, 65 metros e 87 metros para doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente).

Quando analisado pela classe funcional da OMS, foi observado um aumento estatisticamente significativo na dose de 6MWD no grupo das doses de 20 mg. Para as classes II e III, foram observados aumentos corrigidos com placebo de 49 metros (p = 0,0007) e 45 metros (p = 0,0031) respectivamente.

A melhoria na DTC6 foi aparente após 4 semanas de tratamento e este efeito foi mantido nas semanas 8 e 12. Os resultados foram geralmente consistentes em subgrupos de acordo com a etiologia (doença primária e do tecido conjuntivo – HAP associada), classe funcional da OMS, sexo, raça, localização, PAP média e PVRI.

Patientes em todas as doses de sildenafil alcançaram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (mPAP) e na resistência vascular pulmonar (PVR) em comparação com as doses de placebo. Os efeitos do tratamento com placebo corrigido com mPAP foram -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) e -5,1 mm Hg (p < 0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID respectivamente. Os efeitos do tratamento com placebo-correcto com PVR foram -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017) e -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente. A redução percentual à 12 semanas para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID em PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) foi proporcionalmente maior do que a redução na resistência vascular sistémica (SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%). O efeito da sildenafila na mortalidade é desconhecido.

Uma maior percentagem de doentes em cada uma das doses de sildenafila (ou seja, 28%, 36% e 42% dos indivíduos que receberam 20 mg, 40 mg e 80 mg de sildenafila TID, respectivamente) apresentaram uma melhoria de pelo menos uma classe funcional da OMS na semana 12, em comparação com o placebo (7%). Os respectivos rácios de probabilidade foram 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) e 5,75 (p<0,0001).

Dados de sobrevivência a longo prazo na população ingénua

Patientes inscritos no estudo pivotal foram elegíveis para entrar num estudo de extensão de rótulo aberto a longo prazo. Com 3 anos, 87% dos doentes recebiam uma dose de 80 mg de TID. Um total de 207 pacientes foram tratados com Revatio no estudo pivotal, e o seu estado de sobrevivência a longo prazo foi avaliado por um mínimo de 3 anos. Nesta população, as estimativas de sobrevivência de 1, 2 e 3 anos de Kaplan-Meier foram de 96 %, 91 % e 82 %, respectivamente. A sobrevida em pacientes da classe funcional II da OMS na linha de base a 1, 2 e 3 anos foi de 99 %, 91 %, e 84 % respectivamente, e para pacientes da classe funcional III da OMS na linha de base foi de 94 %, 90 %, e 81 %, respectivamente.

Eficácia em pacientes adultos com HAP (quando usado em combinação com epoprostenol)

Um estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 267 pacientes com HAP que foram estabilizados com epoprostenol intravenoso. Os pacientes com HAP incluíam aqueles com Hipertensão Arterial Pulmonar Primária (212/267, 79 %) e HAP associados à doença do tecido conjuntivo (55/267, 21 %). A maioria dos pacientes eram da Classe Funcional II (68/267, 26%) ou III (175/267, 66%) da OMS; menos pacientes eram da Classe I (3/267, 1%) ou IV (16/267, 6%) na linha de base; para alguns pacientes (5/267, 2%), a Classe Funcional da OMS era desconhecida. Os pacientes foram aleatorizados para placebo ou sildenafil (numa titulação fixa começando de 20 mg, para 40 mg e depois 80 mg, três vezes por dia como tolerado) quando usados em combinação com epoprostenol intravenoso.

O ponto final de eficácia primário foi a mudança da linha de base na semana 16 em 6 minutos de distância a pé. Houve um benefício estatisticamente significativo de sildenafil em comparação com placebo em 6 minutos de distância a pé. Foi observado um aumento médio corrigido de placebo na distância percorrida a pé de 26 metros a favor da sildenafila (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Para pacientes com uma distância de caminhada de base ≥ 325 metros, o efeito do tratamento foi de 38,4 metros a favor da sildenafila; para pacientes com uma distância de caminhada de base < 325 metros, o efeito do tratamento foi de 2,3 metros a favor do placebo. Para pacientes com HAP primária, o efeito do tratamento foi de 31,1 metros em comparação com 7,7 metros para pacientes com HAP associados à doença do tecido conjuntivo. A diferença de resultados entre estes subgrupos de aleatorização pode ter surgido por acaso tendo em conta o tamanho limitado da sua amostra.

Patientes com sildenafila conseguiram uma redução estatisticamente significativa da Pressão Arterial Pulmonar Média (mPAP) em comparação com os do placebo. Foi observado um efeito médio do tratamento com placebo corrigido de -3,9 mmHg a favor da sildenafila (95% CI: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). O tempo para o agravamento clínico foi um desfecho secundário, tal como definido como o tempo desde a aleatorização até à primeira ocorrência de um evento de agravamento clínico (morte, transplante pulmonar, início de terapia bosentana, ou deterioração clínica que requer uma mudança na terapia epoprostenol). O tratamento com sildenafil atrasou significativamente o tempo de agravamento clínico da HAP em comparação com o placebo (p = 0,0074). 23 sujeitos sofreram um agravamento clínico no grupo placebo (17,6%) em comparação com 8 sujeitos no grupo da sildenafila (6,0%).

Dados de sobrevivência a longo prazo no estudo de fundo epoprostenol

Patientes inscritos no estudo de terapia epoprostenol add-on foram elegíveis para entrar num estudo de extensão de rótulo aberto a longo prazo. Aos 3 anos, 68% dos doentes recebiam uma dose de 80 mg de TID. Um total de 134 pacientes foram tratados com Revatio no estudo inicial, e o seu estado de sobrevivência a longo prazo foi avaliado por um mínimo de 3 anos. Nesta população, as estimativas de Kaplan-Meier de sobrevivência de 1, 2 e 3 anos foram de 92%, 81% e 74%, respectivamente.

Eficácia e segurança em pacientes adultos com HAP (quando usado em combinação com bosentan)

Um estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 103 indivíduos clinicamente estáveis com HAP (OMS FC II e III) que estiveram em terapia bosentanica durante um mínimo de três meses. Os doentes com HAP incluíam aqueles com HAP primária, e HAP associados à doença do tecido conjuntivo. Os doentes foram randomizados para placebo ou sildenafil (20 mg três vezes por dia) em combinação com bosentan (62,5-125 mg duas vezes por dia). O parâmetro de eficácia primária foi a mudança da linha de base na Semana 12 em 6MWD. Os resultados indicam que não há diferença significativa na alteração média da linha de base na DTC6 observada entre sildenafila (20 mg três vezes por dia) e placebo (13,62 m (95% CI: -3,89 a 31,12) e 14,08 m (95% CI: -1,78 a 29,95), respectivamente).

Diferenças na DTC6 foram observadas entre doentes com HAP primária e HAP associada a doença do tecido conjuntivo. Para indivíduos com HAP primária (67 indivíduos), as alterações médias em relação à linha de base foram de 26,39 m (95% CI: 10,70 a 42,08) e 11,84 m (95% CI: -8,83 a 32,52) para os grupos sildenafil e placebo, respectivamente. Contudo, para indivíduos com HAP associados à doença do tecido conjuntivo (36 indivíduos), as alterações médias em relação à linha de base foram -18,32 m (95% CI: -65,66 a 29,02) e 17,50 m (95% CI: -9,41 a 44,41) para os grupos sildenafila e placebo, respectivamente.

Overall, os eventos adversos foram geralmente semelhantes entre os dois grupos de tratamento (sildenafila mais bosentan vs. bosentan bosentan sozinho), e consistente com o perfil de segurança conhecido da sildenafila quando utilizada como monoterapia (ver secções 4.4 e 4.5).

População pediátrica

Hipertensão arterial pulmonar

Um total de 234 sujeitos com idades compreendidas entre 1 e 17 anos foram tratados num grupo paralelo aleatorizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo, estudo da gama de doses. Os sujeitos (38% homens e 62% mulheres) tinham um peso corporal ≥ 8 kg, e tinham hipertensão pulmonar primária (HPP) , ou HAP secundária a doença cardíaca congénita . Neste estudo, 63 de 234 (27%) pacientes eram < 7 anos de idade (sildenafil dose baixa = 2; dose média = 17; dose alta = 28; placebo = 16) e 171 de 234 (73%) pacientes tinham 7 anos ou mais (sildenafil dose baixa = 40; dose média = 38; e dose alta = 49; placebo = 44). A maioria dos indivíduos eram da Classe Funcional I (75/234, 32%) ou II (120/234, 51%) da OMS na linha de base; menos pacientes eram da Classe III (35/234, 15%) ou IV (1/234, 0,4%); para alguns pacientes (3/234, 1,3%), a Classe Funcional da OMS era desconhecida.

As doentes eram ingénuos na terapia específica de HAP e o uso de prostaciclina, análogos de prostaciclina e antagonistas dos receptores de endotelina não era permitido no estudo, nem a suplementação com arginina, nitratos, bloqueadores alfa e potentes inibidores de CYP450 3A4.

O objectivo principal do estudo era avaliar a eficácia de 16 semanas de tratamento crónico com sildenafil oral em sujeitos pediátricos para melhorar a capacidade de exercício como medido pelo Teste de Exercício Cardiopulmonar (CPET) em sujeitos que foram capazes de realizar o teste, n = 115). Os parâmetros secundários incluíram monitorização hemodinâmica, avaliação dos sintomas, classe funcional da OMS, alteração no tratamento de fundo, e medições da qualidade de vida.

Os sujeitos foram atribuídos a um dos três grupos de tratamento de sildenafila, regimes de baixa (10 mg), média (10-40 mg) ou alta dose (20-80 mg) de Revatio dados três vezes ao dia, ou placebo. As doses efectivas administradas dentro de um grupo estavam dependentes do peso corporal (ver secção 4.8). A proporção de indivíduos que receberam medicamentos de suporte na base (anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e/ou oxigénio) foi semelhante no grupo de tratamento combinado sildenafil (47,7%) e no grupo de tratamento com placebo (41,7%).

O ponto final primário foi a mudança percentual corrigida por placebo no pico de VO2 da linha de base para a semana 16 avaliada pelos testes CPET nos grupos de dose combinada (Tabela 2). Um total de 106 dos 234 (45%) sujeitos foram avaliados pelo CPET, que incluía as crianças ≥ de 7 anos de idade e com capacidade de desenvolvimento para realizar o teste. Crianças < 7 anos (dose combinada de sildenafil = 47; placebo = 16) foram avaliáveis apenas para os parâmetros secundários. Os valores médios do volume de pico de base de oxigénio consumido (VO2) foram comparáveis entre os grupos de tratamento de sildenafila (17,37 a 18,03 ml/kg/min), e ligeiramente superiores para o grupo de tratamento com placebo (20,02 ml/kg/min). Os resultados da análise principal (grupos de dose combinada versus placebo) não foram estatisticamente significativos (p = 0,056) (ver Quadro 2). A diferença estimada entre a dose média de sildenafila e placebo foi de 11,33 % (95% CI: 1,72 a 20,94) (ver Quadro 2).

Tabela 2: Placebo corrigido % de mudança da linha de base no pico do VO2 por grupo de tratamento activo

n=29 para o grupo placebo

Estimados baseados em ANCOVA com ajustamentos para o pico de base de covariáveis VO2, etiologia e grupo de peso

Efeitos relacionados com a dose foram observados com o índice de resistência vascular pulmonar (PVRI) e a pressão arterial pulmonar média (mPAP). Os grupos de dose média e alta de sildenafila mostraram ambas reduções da PVRI em comparação com placebo, de 18% (95% CI: 2% a 32%) e 27% (95% CI: 14% a 39%), respectivamente; enquanto que o grupo de dose baixa não mostrou diferenças significativas em relação ao placebo (diferença de 2%). Os grupos de dose média e alta de sildenafila apresentaram alterações de mPAP em relação à linha de base, de -3,5 mmHg (95 % CI: -8,9, 1,9) e -7,3 mmHg (95 % CI: -12,4, -2,1), respectivamente; enquanto que o grupo de dose baixa mostrou pouca diferença em relação ao placebo (diferença de 1,6 mmHg). Foram observadas melhorias no índice cardíaco com os três grupos de sildenafila sobre placebo, 10%, 4% e 15% para os grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente.

Significativas melhorias na classe funcional foram demonstradas apenas em sujeitos sobre dose alta de sildenafila em comparação com placebo. As taxas de probabilidade para os grupos de baixa, média e alta dose de sildenafila em comparação com placebo foram de 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6,69) e 4,52 (95% CI: 1,56, 13,10), respectivamente.

Dados de extensão a longo prazo

Dos 234 sujeitos pediátricos tratados no estudo de extensão a curto prazo, controlado por placebo, 220 sujeitos entraram no estudo de extensão a longo prazo. Os sujeitos que tinham estado no grupo placebo no estudo de curto prazo foram aleatoriamente reatribuídos ao tratamento de sildenafil; sujeitos com peso ≤ 20 kg entraram nos grupos de dose média ou alta (1:1), enquanto os sujeitos com peso > 20 kg entraram nos grupos de dose baixa, média ou alta (1:1:1). Do total de 229 indivíduos que receberam sildenafil, havia 55, 74, e 100 indivíduos nos grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente. Nos estudos de curto e longo prazo, a duração global do tratamento desde o início da dupla ocultação para indivíduos variou de 3 a 3129 dias. Por grupo de tratamento com sildenafil, a duração média do tratamento com sildenafil foi de 1696 dias (excluindo os 5 indivíduos que receberam placebo em duplo-cego e não foram tratados no estudo de extensão a longo prazo).

Kaplan-Meier estimativas de sobrevivência a 3 anos nos doentes > 20 kg em peso na linha de base foram 94 %, 93 % e 85 % nos grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente; para os doentes ≤ 20 kg em peso na linha de base, as estimativas de sobrevivência foram 94 % e 93 % para os doentes nos grupos de dose média e alta, respectivamente (ver secções 4.4 e 4.8).

Durante a realização do estudo, houve um total de 42 mortes relatadas, quer em tratamento quer relatadas como parte do acompanhamento da sobrevivência. 37 mortes ocorreram antes de uma decisão tomada pelo Comité de Monitorização de Dados de reduzir os sujeitos a uma dose mais baixa, com base num desequilíbrio de mortalidade observado com doses crescentes de sildenafil. Entre estas 37 mortes, o número (%) de mortes foi de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%), e 22/100 (22%) nos grupos de baixa, média e alta dose de sildenafila, respectivamente. Mais 5 mortes foram relatadas posteriormente. As causas de morte foram relacionadas com a HAP. Doses superiores às recomendadas não devem ser utilizadas em doentes pediátricos com HAP (ver secções 4.2 e 4.4).

Peak VO2 foi avaliado 1 ano após o início do estudo controlado por placebo. Dos indivíduos tratados com sildenafila com capacidade de desenvolvimento para realizar o CPET 59/114 (52%) não tinham demonstrado qualquer deterioração do pico de VO2 desde o início da sildenafila. Do mesmo modo, 191 dos 229 sujeitos (83 %) que tinham recebido sildenafila tinham mantido ou melhorado a sua Classe Funcional da OMS na avaliação de 1 ano.

Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido

Um estudo aleatório, duplo-cego, de dois braços, em grupo paralelo, controlado por placebo, foi realizado em 59 recém-nascidos com hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (PPHN), ou insuficiência respiratória hipóxica (FCH) e em risco de HPP com índice de oxigenação (OI) >15 e <60. O objectivo primário era avaliar a eficácia e segurança da sildenafila IV quando adicionada ao óxido nítrico inalado (iNO) em comparação com o iNO sozinho.

Os parâmetros co-primários foram a taxa de insucesso do tratamento, definida como necessidade de tratamento adicional visando PPHN, necessidade de oxigenação extracorporal da membrana (ECMO), ou morte durante o estudo; e tempo de tratamento com iNO após o início do medicamento em estudo IV para pacientes sem insucesso do tratamento. A diferença nas taxas de insucesso do tratamento não foi estatisticamente significativa entre os dois grupos de tratamento (27,6% e 20,0% no grupo iNO + IV sildenafil e iNO + grupo placebo, respectivamente). Para pacientes sem falha de tratamento, o tempo médio de tratamento com iNO após o início do medicamento em estudo intravenoso foi o mesmo, aproximadamente 4,1 dias, para os dois grupos de tratamento.

Acidentes adversos emergentes e eventos adversos graves foram notificados em 22 (75,9%) e 7 (24,1%) indivíduos no grupo de tratamento iNO + IV sildenafila, respectivamente, e em 19 (63,3%) e 2 (6,7%) indivíduos no grupo iNO + placebo, respectivamente. Os eventos adversos de tratamento mais frequentemente notificados foram hipotensão (8 indivíduos), hipocalemia (7 indivíduos), anemia e síndrome de abstinência de medicamentos (4 indivíduos cada) e bradicardia (3 indivíduos) no grupo de tratamento iNO + IV sildenafil e pneumotórax (4 indivíduos), anemia, edema, hiperbilirrubinemia, aumento da proteína C reactiva, e hipotensão (3 indivíduos cada) no grupo de tratamento iNO + placebo (ver secção 4.2).