Servo-Ventilação Adaptativa (ASV) é uma terapia ventilatória não invasiva que fornece pressão inspiratória positiva variável das vias aéreas (IPAP) para apoiar a inspiração quando a amplitude respiratória é reduzida, assegura respiração suficiente quando o esforço respiratório está ausente e fornece PAP expiratório final fixo ou variável (EPAP) para manter a patência das vias aéreas superiores. Esta abordagem foi concebida para imitar a PAP nasal contínua (CPAP) em termos de abertura pneumática das vias aéreas superiores e para suprimir directamente a apneia central do sono sem causar sobreventilação.1 Na apneia central hipocápnica do sono (CSA), onde a hiperventilação desempenha um papel importante, foi demonstrado que o ASV aumenta ligeiramente os níveis de dióxido de carbono em pacientes com insuficiência cardíaca (HF).1
O perfil de pressão fornecido pelos dispositivos ASV difere dos de outras terapias PAP (ver Figura 1). Embora estejam disponíveis configurações padrão, a titulação individualizada em laboratório do sono para cada paciente é mais apropriada,2 e a melhor abordagem para manter o conforto do paciente, maximizar a aderência e preservar a hemodinâmica é utilizar configurações mínimas eficazes para IPAP, EPAP e taxa de reserva.3
Dados de ensaio mais recentes sobre a Servo-Ventilação Adaptativa
Em geral, os dados sobre a utilização de dispositivos ASV vieram de pequenos e/ou incontrolados estudos e principalmente de clínicas do sono. Isto mudou recentemente com a publicação dos resultados do ensaio SERVE-HF.4
SERVE-HF foi o primeiro ensaio internacional multicêntrico de longa duração, randomizado, controlado e fase IV internacional, concebido para investigar os efeitos da adição de ASV à gestão médica baseada em orientações, em comparação com a gestão médica isolada (controlo) na sobrevivência e resultados cardiovasculares em pacientes com IC sintomática e fração de ejeção reduzida (EF) (HFrEF; EF ≤45 %) que tinham CSA predominante. A capacidade da terapia ASV para reduzir significativamente o índice de apneia-hipopneia (IAH) e melhorar a saturação de oxigénio e outros parâmetros da respiração perturbada pelo sono (SDB) foi confirmada em SERVE-HF, mas estes efeitos não se traduziram em melhores resultados clínicos.4
inesperadamente, os resultados do ensaio foram neutros para o desfecho primário – primeiro evento do composto de morte por qualquer causa, uma intervenção cardiovascular salvadora de vidas (definida como transplante cardíaco,
implante de um dispositivo de assistência ventricular de longo prazo, reanimação após paragem cardíaca súbita ou choque apropriado para arritmia ventricular em pacientes com um cardioversor desfibrilador implantado) ou uma hospitalização não planeada para agravamento da insuficiência cardíaca – com uma relação de perigo (FC) de 1.13 (intervalo de confiança 95 % 0,97, 1,32; p=0,113).4 Talvez ainda mais surpreendente foi a identificação de um sinal de segurança no grupo ASV, com os doentes tratados com o dispositivo em maior risco de sofrer de todas as causas (FC 1,28, IC 95 % 1,06, 1,55; p=0,01) e cardiovascular (FC 1,34, IC 95 % 1,09, 1,65; p=0,006) morte.4 Não houve diferenças significativas entre o ASV e os grupos de controlo no que diz respeito a sintomas, capacidade de exercício ou qualidade de vida. Os efeitos do ASV nos gases sanguíneos, EF ventricular esquerdo e biomarcadores estão a ser avaliados no subestudo principal SERVE-HF (NCT01164592),5 cujos resultados estarão disponíveis em breve. Tais dados podem ajudar a explicar melhor os principais resultados de SERVE-HF.
Embora os resultados de SERVE-HF representem uma mudança de paradigma para o ASV, só são aplicáveis a um subconjunto de pacientes tratados com ASV (ou seja, aqueles com HFrEF e CSA predominante), e não há qualquer evidência que sugira a necessidade de parar de considerar completamente esta terapia. O ASV tem sido estudado noutras indicações, e a acumulação de evidências sugere que o ASV pode ter um papel em vários grupos de doentes fora daqueles com HFrEF.
p>Servo-Ventilação Adaptativa na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejecção Preservada
Embora o impacto prognóstico negativo da AF com EF preservada (HFpEF) seja semelhante ao da HFrEF,6 as duas formas de AF representam síndromes clínicas diferentes e, portanto, devem ser estudadas e tratadas separadamente.7 A HFpEF é mais comum nas mulheres e tem mais frequentemente uma etiologia não isquémica,6,8 e não existem actualmente tratamentos baseados em provas.8 Além disso, existem diferenças importantes entre HFpEF e HFrEF no que diz respeito à acuidade e extensão da disfunção miocárdica, padrões de remodelação nas câmaras cardíacas e a nível ultra-estrutural, e na resposta a intervenções terapêuticas.7 Como resultado destas diferenças, os resultados durante a terapia com ASV em pacientes com HFpEF seriam diferentes dos da população do estudo SERVE-HF que tinha HFrEF.
Os resultados de dois estudos de pequena escala9,10 com períodos de seguimento de 12 e 18 meses, respectivamente, sugerem que os efeitos benéficos do ASV em pacientes com HFpEF podem estender-se para além das melhorias nos parâmetros do AHI e do sono. Num estudo, pacientes com HFpEF com respiração Cheyne-Stokes (RSC) que foram tratados com ASV (n=39) foram comparados com pacientes semelhantes que recusaram ASV por várias razões (n=21) durante um seguimento de 3-24 (média 11,6) meses.9 Os resultados de estudos sobre o sono mostraram que o ASV reduziu significativamente o IAH, a apneia e hipopneia mais longas e a dessaturação máxima em comparação com os controlos. Além disso, durante os testes de exercício cardiopulmonar, os pacientes do grupo ASV versus controlo tiveram aumentos significativos no pico de absorção de oxigénio (valor absoluto e percentagem prevista), absorção de oxigénio no limiar aeróbico-anaeróbico e pulso de oxigénio. Foram também relatadas diminuições significativas no diâmetro atrial esquerdo e velocidade de entrada mitral de Doppler precoce (E)/ velocidade de entrada mitral de Doppler atrial de pico (A), mais aumentos significativos em A, velocidade média de alongamento diastólico precoce (e’) e E/e’.
Num estudo aleatório que incluiu 36 pacientes HFpEF estáveis com SDB central, a taxa de eventos cardíacos foi comparada entre pacientes que receberam apenas tratamento médico optimizado versus tratamento médico optimizado mais ASV (seguimento médio de 543 dias). Um evento cardíaco foi definido como morte cardíaca ou re-hospitalização para descompensação de HF. Ao longo de 6 meses de tratamento, os pacientes com HFpEF no grupo ASV tiveram uma taxa livre de eventos mais elevada (94,4%) do que os do grupo sem ASV (61,1%; p10 Também foram documentadas melhorias significativamente maiores a partir da linha de base nos níveis de peptídeo natriurético tipo B e na classe funcional da New York Heart Association (NYHA) no ASV versus nenhum grupo ASV, mas não houve alteração significativa na EF do ventrículo esquerdo determinada ecocardiograficamente da linha de base para 6 meses. Da perspectiva da SDB, as reduções da linha de base no AHI foram de 30,2/h no grupo ASV contra 8.2/h no grupo sem ASV (p10
É possível que o aumento da taxa de morte súbita cardíaca associada ao tratamento ASV de CSA em pacientes com HFrEF identificados em SERVEHF4 possa ser diferente em HFpEF, onde o risco subjacente de morte súbita
morte cardíaca é menor. No entanto, são necessários estudos maiores a longo prazo com resultados clínicos difíceis (por exemplo, mortalidade) para responder definitivamente a esta pergunta. Até que tais dados estejam disponíveis, a decisão sobre a utilização de ASV para o tratamento de ASV em pacientes com HFpEF tem de ser tomada numa base individual, com gestão por um cardiologista (ver abaixo a recomendação sobre a monitorização da terapia com ASV).
p>Terapia de Servo-Ventilação Adaptativa na Apneia do Sono
Tratamento-apneia Central do Sono em Emergência
Tratamento-apneia do Sono em Emergência, anteriormente conhecida como apneia complexa do sono, ocorre em cerca de 5-15 % dos pacientes que se submetem à titulação PAP para a apneia obstrutiva do sono (AOS). A definição de CSA emergente é a persistência ou emergência de apneia central e hipopneia durante o início da terapia com PAP sem uma frequência respiratória de reserva para a AOS, apesar da resolução significativa dos eventos respiratórios obstrutivos.11 Para a maioria dos doentes, a CSA emergente é um fenómeno transitório que não é estável ao longo do tempo.12-14 Uma explicação possível é que a fragmentação do sono e os turnos da fase do sono associados à titulação de CPAP causam instabilidade do controlo ventilatório. Esta sugestão é apoiada pela descoberta de que a CSA emergente ocorre mais frequentemente nas noites em que os doentes tratados com CPAP dormem mal.12 Outros factores predisponentes podem ser a presença de doença arterial coronária, apneia central pré-existente, a gravidade da AOS e o uso de opiáceos.12,14 No entanto, é necessário tratamento para o subgrupo de doentes com CSA emergente que persiste durante o uso continuado de CPAP ou PAP bilevel (biPAP) sem uma frequência de reserva. Em tais cenários, o ASV é a terapia mais apropriada.
Os efeitos do ASV nos resultados clínicos e de polissonografia (PSG) em pacientes com CSA em emergência foram comparados com os do CPAP num ensaio clínico prospectivo e aleatório de 66 pacientes.15 Após duas noites de titulação, o AHI era 5,7/h no grupo ASV contra 14,1/h no grupo CPAP (p≤0.0003); os valores correspondentes após 90 dias de tratamento foram 4,4/h e 9,9/h (p=0,0024). O IAC após titulação foi 1,1/h com ASV e 8,8/h com CPAP (p≤0.0003), e após 90 dias foi 0,7/h versus 4,8/h, respectivamente (p16 Os efeitos benéficos do ASV num ensaio observacional multicêntrico prospectivo de 27 pacientes com ASV ou CSA em emergência incluiu melhorias no IAH, IAC, índice de apneia obstrutiva e índice de excitação durante a titulação da terapia, alterações que foram mantidas durante 3 meses de tratamento.17 Além disso, houve uma redução significativa na pontuação da Escala de Sonolência Epworth (ESS) durante o ASV (de 12,8 na linha de base para 7,8; p=0,001); a adesão média ao ASV foi de 4,2 h/noite. Estes dados são apoiados pelos resultados de análises retrospectivas que mostram que o ASV é mais eficaz do que outras terapias PAP no que diz respeito a reduções no IAH e melhorias na qualidade do sono em doentes com CSA emergente.18-20 Um resumo dos resultados de estudos que investigam a utilização de ASV em doentes com CSA em regime de tratamento de emergência é apresentado na Tabela 1.
p>Respiração de Cheyne-Stokes induzida por quimioterapia
Apnoeas centrais foram detectadas utilizando PSG em 17-24 % dos doentes que recebem terapia opióide de longa duração para dor crónica.21,22 Foi demonstrado que a terapia com ASV melhora a SDB em utilizadores de opiáceos em vários estudos clínicos, e o resultado de uma meta-análise mostrou que o tratamento com ASV em pacientes com CSA relacionada com opiáceos resultou em 58% dos pacientes alcançarem uma IAC de 23
Clinicamente foram observadas reduções significativas no índice de AHI, IAC e hipopneia após apenas 1 noite de utilização de ASV em pacientes que receberam terapia com opiáceos a longo prazo para dor não maligna e que tinham CSA num estudo multicêntrico prospectivo; estas melhorias foram mantidas ao longo de 3 meses de terapia com ASV em casa.24 As reduções tanto a curto como a longo prazo do IAH e da IAC durante a terapia com ASV também foram documentadas noutro estudo de CSA associado a opióides, e a adesão a longo prazo à terapia com ASV neste contexto foi boa (média de 5,1 h/noite durante um período de seguimento de 9 meses a 6 anos).25 A proporção de respondentes também parece ser elevada, com 59,6% a atingir um IAH de 26 ASV também pode ter a capacidade de melhorar as apneia obstrutivas neste contexto.27
Dados comparativos mostram que o ASV é mais eficaz na redução de apnoeas centrais em utilizadores de opióides crónicos do que tanto o biPAP como o CPAP. Num pequeno grupo de receptores de opiáceos crónicos que não tiveram qualquer melhoria na apneia do sono durante 1 noite de terapia com CPAP, o uso de ASV durante 1 noite eliminou completamente as apneia centrais e obstrutivas e reduziu o índice de hipopneia para 13/h, em comparação com um AHI de 70/h na linha de base e 55/h durante o CPAP.28 Noutro estudo, os valores de AHI e CAI foram significativamente
lower durante a utilização a curto prazo do ASV em comparação com o modo espontâneo biPAP (biPAP-ST) (2,5/h versus 16.3/h; p=0,0005 e 0,4/h versus 9,4/h; p=0,0002, respectivamente).29 Neste ensaio prospectivo, cruzado, a proporção de pacientes que tiveram parâmetros respiratórios normalizados foi de 83,3 % durante o ASV e 33.3 % durante o bilevel-ST, e os resultados do Questionário de manhã após a satisfação do paciente mostraram que os pacientes se sentiram mais acordados após o tratamento com ASV versus bilevel-ST (p=0,0337).29 Os resultados dos estudos que investigam a utilização do ASV em pacientes com apneia do sono que recebem terapia opióide de longa duração estão resumidos no Quadro 2.
Respiração idiopática de Cheyne-Stokes
Em alguns casos, apesar de extensas investigações, não é encontrada nenhuma causa óbvia para CSA-CSR e isto é referido como RSC idiopática, cuja prevalência exacta é desconhecida. A viabilidade da utilização de ASV para tratar a RSC idiopática foi avaliada em três pacientes que não tinham respondido bem ao CPAP e à oxigenoterapia. O tratamento com ASV reduziu o índice de eventos anormais de 35,2/h para 3,5/h, e houve também uma redução significativa do número de aromáticos (18,5/h para 1,1/h). É importante notar que o seguimento aos 6-12 meses mostrou uma melhoria significativa da atenção e humor diurno nos receptores de ASV.30
p>Apneia do sono após AVC Isquémico
SDB pode ser documentado entre 50% a 70% dos doentes após AVC isquémico agudo31,32 e persiste para além do período agudo numa proporção substancial de doentes.33 O papel do ASV no tratamento de CSA persistente após AVC isquémico agudo foi investigado em 15 pacientes, 13 dos quais tinham sido anteriormente tratados sem sucesso com CPAP ou biPAP.34 O ASV era de 46,7/h na linha de base, e diminuiu para 8,5/h (p=0,001) e 10,7/h (p=0,024) após 3 e 6 meses de ASV, respectivamente. O ASV também melhorou a sonolência diurna, com uma diminuição da pontuação do ESS de 8,6 na linha de base para 5,6 durante o ASV (p=0,08). Nos pacientes que utilizaram ASV para ≥5 h/night, a pontuação ESS diminuiu de 9,0 na linha de base para 4,2 (p=0,028). A utilização de ASV durante o ensaio foi boa, com uma média de 5 horas 20 minutos por noite a 3 meses e 6 horas 22 minutos por noite a 6 meses. O ASV também foi bem tolerado e não foram relatados efeitos secundários graves.
Quando não utilizar Servo-Ventilação Adaptativa
Como sempre foi o caso, o ASV não deve ser utilizado em qualquer situação em que a hipoventilação esteja presente no estado basal. Por conseguinte, os gases sanguíneos devem ser verificados antes do início do tratamento, como para qualquer outra estratégia de ventilação. Além disso, com base nos resultados do estudo SERVE-HF, o ASV está agora contra-indicado em doentes com HFrEF (EF ventricular esquerda de 45 % ou menos) e CSA predominante. Qualquer receptor actual de ASV que cumpra estes critérios deve ser informado dos resultados de SERVE-HF e das suas implicações e mudar para um modo alternativo de terapia.
Terapia de monitorização
Não existem actualmente directrizes publicadas sobre monitorização e acompanhamento de pacientes durante a terapia com ASV. Por conseguinte, os médicos precisam de utilizar a sua experiência de prática clínica e senso comum. Antes do início do tratamento, parece apropriado verificar os sintomas de IC, rever cuidadosamente o historial médico do paciente (prestando especial atenção aos eventos cardíacos) e, em caso de dúvida, determinar a EF ventricular esquerda usando a ecocardiografia (especialmente em pacientes que possam ter doenças cardiovasculares). O seguimento a curto prazo deve envolver a verificação de fugas, efeitos secundários e aderência à terapia. A avaliação da eficácia do tratamento com poligrafia ou PSG após 1-3 meses, e um seguimento de 6 meses que consiste numa entrevista clínica, descarregamento da máquina e avaliação clínica completa parece razoável. A monitorização ecocardiográfica contínua da EF parece prudente quando o ASV é utilizado em doentes com doença cardíaca.
p>Perspectiva e Direcções Futuras
Uma área importante de investigação em curso é elucidar os mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao sinal de segurança cardiovascular identificado em doentes com ASV no estudo SERVE-HF. Isto permitirá a identificação de subgrupos específicos de pacientes com HFrEF nos quais o ASV deve ser evitado, e outros que possam beneficiar da terapia com ASV. Os dados do subestudo principal de SERVE-HF5 e da análise do tratamento, do ensaio ADVENT-HF (NCT01128816) e dos registos em curso, tais como o estudo multicêntrico francês, prospectivo de coorte FACE,35 espera-se que forneçam alguma visão sobre a utilização de ASV em subgrupos de doentes com HFrEF com CSA, doentes com HFrEF e OSA ou OSA com CSA coexistente e aqueles com HFpEF e ambas as formas de SDB. Os efeitos do ASV em doentes com HF aguda descompensada estão a ser investigados no estudo CAT-HF (NCT01953874). Fora da IC, são necessários mais dados sobre a utilização de ASV em pacientes com diferentes fenótipos de CSA, incluindo apneia central induzida pelo tratamento-emergente e opióide.
Conclusão
Há uma série de perguntas sem resposta sobre o lugar actual e futuro da terapia com ASV em pacientes com várias formas de SDB. Com base nos resultados do estudo SERVE-HF, a terapia ASV deve ser evitada em pacientes com HFrEF e CSA predominante com RSC, e quando o ASV é utilizado noutras indicações recomenda-se a monitorização próxima do paciente, especialmente em subgrupos em risco de desenvolver HF. Contudo, os dados actualmente disponíveis sugerem que o ASV tem efeitos benéficos em doentes com CSA emergente, apneia central associada à terapia opióide a longo prazo sem hipoventilação alveolar, RSC idiopática, após AVC isquémico, e naqueles com HFpEF. Ainda não estão disponíveis dados a longo prazo sobre os efeitos do ASV na morbilidade e mortalidade nestes grupos de doentes, pelo que o início do tratamento é uma decisão que deve ser tomada individualmente para cada doente, e a terapia só continuou se o doente mostrar melhorias subjectivas e objectivas durante o tratamento.
ADVENT-HF = O Efeito da Servo-Ventilação Adaptativa na Sobrevivência e Admissões Hospitalares na Insuficiência Cardíaca
CAT-HF = Melhorias Cardiovasculares com Terapia ASV em VM na Insuficiência Cardíaca
FACE = Estudo de Coorte Francês de Pacientes com Insuficiência Cardíaca Crónica com Apneia do Sono Central Elegível para Servo Adaptativo.Ventilação
SERVE-HF = Tratamento do Distúrbio Respiratório do Sono com Apneia Central do Sono Predominante por Servo-Ventilação Adaptativa em Pacientes com Insuficiência Cardíaca