Terapia com Metformina Durante a Gravidez

Diabetes tipo 2 e diabetes mellitus gestacional (GDM) são distúrbios estreitamente relacionados, caracterizados por uma maior resistência à insulina. A metformina, um composto biguanida, exerce o seu efeito clínico tanto pela redução da produção de glicose hepática como pelo aumento da sensibilidade insulínica. Isto resulta numa diminuição do nível de glicose sem um elevado risco associado de hipoglicémia ou de aumento de peso. Estas características estabeleceram a metformina como um tratamento de primeira linha ideal para pessoas com diabetes tipo 2 e, hipoteticamente, um fármaco particularmente atractivo para utilização durante a gravidez. No entanto, sabe-se que a metformina atravessa a placenta (1,2), e a sua utilização na gravidez tem sido limitada por preocupações relativas a potenciais efeitos adversos tanto na mãe como no feto.

Histórico, alguns dos primeiros relatos da utilização da metformina durante a gravidez vieram da África do Sul, onde tem sido utilizada desde o final dos anos 70 para mulheres com diabetes tipo 2 e GDM (3-6). Embora a mortalidade perinatal destas mulheres fosse ainda mais elevada do que a observada na população obstétrica geral, era no entanto inferior à das mulheres que tinham ficado sem tratamento e semelhante à das que foram transformadas em insulina. Não foram relatados eventos adversos ou efeitos secundários.

A confiança no uso de metformina na gravidez foi reforçada pelos resultados de vários estudos observacionais e ensaios aleatórios ao longo da última década. Duas meta-análises de estudos observacionais – uma de mulheres usando metformina e/ou sulfonilureias e uma de mulheres usando apenas metformina durante o primeiro trimestre – não mostraram um aumento de malformações congénitas ou mortes neonatais (7,8). Embora o aumento da mortalidade perinatal e pré-eclâmpsia tenha sido observado num estudo com 50 mulheres com diabetes tipo 2 usando metformina, estes resultados podem ter sido confundidos por outros factores, incluindo o facto de as mulheres que tomavam metformina serem mais obesas do que as que tomavam insulina (9). Num outro grupo de mulheres com diabetes tipo 2, os resultados maternos/fetais foram tão bons nas mulheres que utilizavam metformina como nas que tomavam apenas insulina, embora as mulheres do grupo da metformina estivessem em maior risco de resultados fracos (10). Numa análise mais recente de 379 mulheres com diabetes tipo 2 usando agentes hipoglicémicos orais entre 1991-2000, mais uma vez na África do Sul, o aumento da mortalidade perinatal foi associado ao uso de sulfonilureias ou sulfonilureias mais metformina, mas não apenas com metformina (11).

Um nível mais elevado de evidência veio de ensaios clínicos aleatórios usando metformina no tratamento de mulheres com GDM. No ensaio Metformina em Diabetes Gestacional (MiG), o maior estudo reportado até agora sobre o uso de metformina em mulheres com GDM, 751 mulheres foram aleatorizadas para receberem metformina ou insulina (12). Não houve diferença significativa no resultado fetal composto entre os dois grupos, embora se tenha verificado que o nascimento pré-termo foi aumentado no grupo da metformina. As mulheres do grupo da metformina tiveram menos ganho de peso em comparação com as mulheres do grupo da insulina. Os resultados fornecem mais provas relativamente à segurança da metformina na gravidez. Um ensaio comparável, mas muito menor, randomizado de 63 pacientes encontrou resultados semelhantes (13).

Foi feita uma investigação considerável sobre o uso de metformina em mulheres com síndrome do ovário policístico (PCOS) na altura da concepção e durante a gravidez, produzindo dados úteis relativamente à segurança deste fármaco. Vários destes estudos avaliaram a metformina para utilização na indução da ovulação e infertilidade nesta população (14,15). À semelhança dos estudos em mulheres com diabetes tipo 2, o uso de metformina no início da gravidez em mulheres com PCOS não indicou danos e sugeriu benefícios potenciais. Embora a redução induzida pela metformina na resistência à insulina em mulheres com PCOS também deva, em teoria, diminuir o risco de desenvolvimento de GDM, os resultados limitados até agora têm sido contraditórios (16,17).

Estão em curso ensaios aleatórios que analisam o possível benefício da metformina em mulheres obesas e mulheres com diabetes tipo 2 durante a gravidez. O ensaio Metformina em mulheres grávidas obesas não diabéticas (MOP) é um ensaio multicêntrico e randomizado de 2.178 mulheres grávidas obesas randomizadas para receber metformina ou placebo com um resultado primário de centilo de peso ao nascimento (ClinicalTrials.gov). Este estudo examinará se a metformina deve desempenhar um papel em mulheres obesas não nondiabéticas durante a gravidez. O ensaio Metformina em Mulheres com diabetes tipo 2 na Gravidez (MiTy) está actualmente a randomizar 500 mulheres com diabetes tipo 2 na gravidez para receber metformina ou placebo para além do seu regime habitual de insulina (ClinicalTrials.gov). O resultado primário é um resultado fetal composto. Este estudo irá esclarecer se a adição de metformina à insulina em mulheres com diabetes tipo 2 será benéfica para as mães e bebés.

Existem cada vez mais provas de que os bebés expostos à diabetes in utero têm uma maior incidência de obesidade infantil e diabetes (18,19). Verificou-se que os bebés de mulheres com diabetes que nasceram grandes para a idade gestacional têm uma maior resistência à insulina quando comparados com bebés nascidos de tamanho apropriado para a idade gestacional (20). Esta resistência à insulina pode levar ou ser o resultado de alterações epigenéticas no útero e preparar o bebé para alterações a longo prazo na distribuição de gordura fetal e alterações metabólicas.

É possível que os bebés de mães diabéticas expostas à metformina no útero possam experimentar uma redução na resistência à insulina. Isto pode, por sua vez, ter efeitos benéficos na distribuição do tecido adiposo e na inflamação associada à resistência insulínica. Os dados preliminares sobre esta questão estão contidos no artigo de Rowan et al. (21) nesta edição do Diabetes Care. Neste primeiro seguimento do estudo MiG, os bebés de mulheres com GDM que tinham sido aleatorizados para receber metformina ou insulina durante a gravidez foram examinados aos 2 anos de idade. A avaliação destes bebés oferece uma oportunidade única de examinar os efeitos da metformina sem o preconceito de estudos observacionais de coortes não-randomizadas. Rowan et al. descobriram que os descendentes expostos à metformina no útero tinham aumentado o subescapular e a dobra cutânea do bíceps quando comparados com os bebés não expostos, enquanto que a gordura corporal total era semelhante. Hipotecaram que isto representa um possível benefício, uma vez que pode sinalizar uma distribuição mais saudável da gordura. Estudos a longo prazo irão examinar a questão de “se as crianças expostas à metformina irão desenvolver menos gordura visceral e ser mais sensíveis à insulina” (21).

Os cientistas postularam que o principal determinante da distribuição da gordura corporal é a resistência à insulina (22). Normalmente, a gordura é depositada em armazéns subcutâneos de adipose. É feita a hipótese de que à medida que as reservas de gordura aumentam, o mesmo acontece com a resistência à insulina, limitando a deposição adicional nas reservas subcutâneas. Isto leva a uma maior absorção de triglicéridos em armazéns viscerais e outros locais ectópicos, tais como locais hepáticos e outros. Se de facto o aumento da gordura subcutânea indicar menos gordura visceral e ectópica nestes bebés (ainda não demonstrado), isto pode sinalizar uma redução da resistência à insulina e um benefício a longo prazo da exposição in utero metformina. Devemos ter presente que os primeiros efeitos da diabetes na gravidez sobre a obesidade infantil só se manifestam frequentemente após os 6-9 anos de idade (18,23). Assim, serão necessários estudos de acompanhamento mais longos para determinar o impacto da exposição à metformina in utero no desenvolvimento da obesidade e da síndrome metabólica na descendência.

A experiência clínica e as provas publicadas até agora apoiam a segurança e eficácia da utilização da metformina na gravidez no que respeita aos resultados imediatos da gravidez. Contudo, será que o uso de metformina na gravidez tem, em última análise, um efeito benéfico, neutro, ou deletério sobre a descendência? Embora os resultados de Rowan et al. (21) sobre esta questão sejam simultaneamente encorajadores e tranquilizadores, e a possibilidade de benefício em crianças e adolescentes com exposição in utero à metformina seja intrigante, o impacto a longo prazo – positivo ou negativo – da utilização de metformina é ainda em grande parte uma quantidade desconhecida. Este trabalho é o primeiro de vários passos necessários para responder a esta importante questão.

© 2011 da American Diabetes Association.

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