Avisos
Incluído como parte da secção PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Riscos de absorção sistémica
Vagifem destina-se apenas à administração vaginal.A absorção sistémica ocorre com o uso de Vagifem. As advertências, precauções e reacções adversas associadas ao uso de estrogénio-alonterapia sistémica devem ser tidas em conta.
Perturbações cardiovasculares
Um maior risco de AVC e TVP tem sido reportado com terapia de estrogénio-alonterapia. Um risco aumentado de PE, TVP, AVC, e IM tem sido reportado com terapia com estrogénio mais progesterona. Em caso de suspeita de alguma destas ocorrências, o estrogénio com ou sem terapia com progesterona deve ser imediatamente descontinuado.
Factores de risco de doença vascular arterial (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, hipercolesterolemia, andobesidade) e/ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou história familiar de TEV, obesidade, e lúpus eritematoso sistémico) devem ser devidamente lamentados.
Stroke
No subestudo WHI estrogen-alone, foi relatado um aumento estatisticamente significativo do risco de AVC em mulheres com 50 a 79 anos de idade que recebem diariamente EC (0,625 mg)-sós em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (45 contra 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu. Caso ocorra ou se suspeite da ocorrência de um AVC, a terapia estrogénica isolada deve ser interrompida de imediato.
Análises de subgrupos de mulheres com 50 a 59 anos de idade não sugerem um aumento do risco de AVC para as mulheres que recebem CE (0,625 mg)-aloneversus as que recebem placebo (18 versus 21 por cada 10.000 mulheres-ano).1
No subestudo WHI estrogénio mais progestina, foi reportado um aumento astatisticamente significativo do risco de AVC em mulheres com 50 a 79 anos de idade que recebem diariamente EC (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres do mesmo grupo etário que recebem placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-anos) . O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu. Em caso de ocorrência ou suspeita de um AVC, a terapia com estrogénio plusprogestina deve ser interrompida imediatamente.
Coronary Heart Disease
No subestudo WHI estrogen-alone, nenhum efeito global sobre eventos de doença cardíaca coronária (CHD) (definida como MI não fatal, MI silenciosa, ou CHDdeath) foi relatado em mulheres que receberam estrogénio-alone em comparação com placebo2.
Análise de subgrupos de mulheres com 50 a 59 anos de idade sugere uma redução estatisticamente não significativa dos eventos CHD (CE -alonecomparado com placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 contra 16 por 10.000 mulheres-anos).1
No subestudo WHI estrogénio mais progestina, houve um aumento astatisticamente não significativo do risco de eventos CHD notificados em mulheres que recebem diariamente EC (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que recebem placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres-anos).1 Foi demonstrado um aumento do risco de ocorrência de CHD no ano 1, e uma tendência para a diminuição do risco de ocorrência de CHD foi reportada nos anos 2 a 5 .
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada(n=2,763), média de 66,7 anos de idade, num ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doenças cardiovasculares (Estudo de Substituição do Coração e Estrogénio/Progestin), o tratamento com EC diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg)não demonstrou qualquer benefício cardiovascular. Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento com EC mais MPA não reduziu a taxa global de eventos de CHD em mulheres pós-menopausa com doença coronária estabelecida. Houve eventos com CHD no grupo tratado com CE mais MPA do que no grupo placebo no ano 1, mas não durante os anos seguintes. Duas mil, trezentas e vinte e uma (2.321) mulheres do ensaio original HERS concordaram em participar numa extensão aberta do rótulo original HERS, HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos adicionais, para um total de 6,8 anos no total. As taxas de eventos deCHD foram comparáveis entre as mulheres do grupo CE mais MPA e do placebogroup em HERS, HERS II, e no total.
Venous Thromboembolism
No subestudo WHI estrogen-alone, o risco de VTE (DVT e PE) foi aumentado para as mulheres que recebem diariamente CE (0.625 mg)-só em comparação com placebo (30 versus 22 por 10.000 mulheres-anos), embora apenas o aumento do risco de TEV tenha atingido significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-anos). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos3 . Em caso de ocorrência ou suspeita de um TEV, a estrogénio-alonterapia deve ser descontinuada imediatamente.
p>No subestudo WHI estrogénio mais progestina, foi relatada uma taxa de TEV astatisticamente significativa 2 vezes maior em mulheres que recebem diariamente CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que recebem placebo(35 versus 17 por 10.000 mulheres-anos). Foram também demonstrados aumentos estatisticamente significativos do risco tanto para a TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-anos) como para a EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres-anos). O aumento do risco de VTE foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu4 . Em caso de ocorrência ou suspeita de TEV, o estrogénio mais progesterapia deve ser descontinuado imediatamente.
Se possível, os estrogénios devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de tromboembolismo, ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias malignas
Câncer endometrial
Um risco aumentado de cancro endometrial tem sido reportado com o uso de terapia com estrogénio não oponível numa mulher com útero. O risco de cancro endometrial não oponível entre os utilizadores de estrogénio é cerca de 2 a 12 vezes maior do que entre os não utilizadores, e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrogénio. A maioria dos estudos não mostra um aumento significativo do risco associado à utilização de estrogénios durante menos de 1 ano. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com um risco aumentado de 15 a 24 vezes por 5 a 10 anos ou mais e este risco tem demonstrado persistir por pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapia com estrogénio.
A vigilância clínica de todas as mulheres que utilizam estrogénio – ou estrogénio – mais a terapia com progestógenos é importante. Medidas adequadas de diagnóstico, incluindo amostragem endometrial dirigida ou aleatória quando indicada, devem ser tomadas para excluir a malignidade em mulheres na pós-menopausa com hemorragia genital persistente ou recorrente não diagnosticada.
Não há evidência de que o uso de estrogénio natural resulte num perfil de risco endometrial diferente do dos estrogénicos sintéticos ou dose de estrogénio equivalente. A adição de progestina à terapia com estrogénio em mulheres na pós-menopausa demonstrou reduzir o risco de hiperplasia endometrial, que talvez seja um precursor do cancro endometrial.
Câncer de mama
O ensaio clínico aleatório mais importante que fornece informações sobre o cancro de mama em utilizadores de estrogenalona é o subestudo WHI da CE diária (0,625 mg)-alone. No subestudo WHI estrogenalone, após uma média de 7,1 anos, o CE diário não estava associado a um aumento do risco de cancro da mama invasivo .
O ensaio clínico aleatório mais importante que fornece informações sobre o cancro da mama em utilizadores de estrogénio mais progesterona é o WHIsubstudy do CE diário (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg). Após um seguimento médio de 5,6 anos, o subestudo de estrogénio mais progestina relatou um risco acrescido de cancro da mama invasivo em mulheres que tomaram diariamente EC mais MPA. Neste subestudo, a utilização prévia da terapia com estrogénio-sozinho ou estrogénio mais progesterona foi relatada por 26% das mulheres. O risco relativo de cancro da mama invasivo era de 1,24,e o risco absoluto era de 41 contra 33 casos por cada 10.000 mulheres-ano, para CEplus MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que reportaram uso prévio de hormonoterapia, o risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1,86, e o risco absoluto foi de 46 versus 25 casos por 10.000 mulheres-anos, para a CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que não reportaram uso prévio de terapia hormonal, o risco relativo de cancro da mama invasivo era de 1,09, e o risco absoluto era de 40versus 36 casos por 10.000 mulheres-anos, para a CE mais MPA em comparação com placebo. No mesmo sub-estudo, os cancros da mama invasivos eram maiores, tinham mais probabilidades de serem positivos nos nós, e foram diagnosticados numa fase mais avançada no grupo CE (0,625mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com o grupo placebo. As doenças metástáticas eram raras, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros factores prognósticos,tais como o subtipo histológico, grau e estado do receptor hormonal não diferiram entre os grupos6 .
Consistente com o ensaio clínico WHI, os estudos de observação também relataram um risco acrescido de cancro da mama para a terapia com estrogénio plusprogesterona, e um risco acrescido menor para a terapia com estrogénio-sobre-sobre-estrogénio, após vários anos de utilização. O risco aumentou com a duração da utilização, e apareceu toretudar para a linha de base durante cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de cancro da mama era maior, e tornou-se aparente mais cedo, com a terapia com estrogénio mais progesterona, em comparação com a terapia isolada com estrogénio. Contudo, estes estudos não encontraram geralmente variações significativas no risco de cancro da mama entre diferentes combinações, doses ou vias de administração de estrogénio mais progesterona.
A utilização de estrogénio-soro e estrogénio mais progesterona tem sido relatada como resultando num aumento do risco de mamografias anormais, exigindo uma avaliação adicional.
Todas as mulheres devem receber exames mamários anuais por um prestador de cuidados de saúde e realizar auto-exames mamários mensais. Além disso, os exames mamográficos devem ser agendados com base na idade da paciente, factores de risco e resultados anteriores da mamografia.
Câncer de ovário
O subsestrogénio mais progesterona relatou um aumento astatisticamente não significativo do risco de cancro dos ovários. Após um seguimento médio de 5,6 anos, o risco relativo de cancro dos ovários para o CE plusMPA versus placebo foi de 1,58 (95% CI, 0,77-3,24). O risco absoluto para a CE plusMPA versus placebo foi de 4 versus 3 casos por 10.000 mulheres-anos.7 Em alguns estudos epidemiológicos, a utilização de estrogénio mais progesterona e produtos apenas com progesterona, em particular durante 5 ou mais anos, tem estado associada a um risco acrescido de cancro dos ovários. No entanto, a duração da exposição associada ao aumento do risco não é consistente em todos os estudos epidemiológicos, e alguns não relatam qualquer associação.
Demência Provável
No estudo auxiliar único de WHIMS estrogénio de WHI, a apopulação de 2.947 mulheres histerectomizadas de 65 a 79 anos de idade foi aleatorizada para a EC diária (0.625 mg)- isoladas ou placebo.
Após um seguimento médio de 5,2 anos, 28 mulheres no grupo dos estrogénios isolados e 19 mulheres no grupo dos placebo foram diagnosticadas com demênciaprovável. O risco relativo de demência provável para CEalone versus placebo foi de 1,49 (95% CI, 0,83-2,66). O risco absoluto de probabilidades de demência para CE-alone versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano8 .
No estudo auxiliar de WHIMS estrogénio mais progestina da WHI, uma população de 4.532 mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade foirandomizada para CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) ou placebo. Após um seguimento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE mais MPA e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de demência provável para a CE mais MPA versus placebo foi de 2,05 (95 por cento CI,1,21-3,48). O risco absoluto de demência provável para a CE mais MPA versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-anos8 .
Quando os dados das duas populações no grupo WHIMSestrogen-alone e estrogénio mais progestina foram agrupados como planeado no protocolo WHIMS, o risco relativo global relatado para demências prováveis foi de 1,76 (95 por cento CI, 1,19-2,60). Uma vez que ambos os estudos auxiliares foram realizados em mulheres com 65 a 79 anos de idade, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8 .
Doença da vesícula biliar
Um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres na pós-menopausa que recebem estrogénios foi relatado.
Hipercalcemia
A administração de estrogénios pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com cancro da mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso da droga deve ser interrompido e devem ser tomadas medidas apropriadas para reduzir o nível de cálcio no sangue.
Anormalidades Visuais
Trombose vascular retinal tem sido relatada em mulheres que recebem estrogénios. Interromper a medicação até ao exame se houver perda parcial ou total de visão, ou um início súbito de proptose, diplopia, ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrogénios devem ser descontinuados permanentemente.
Adição de uma progestina quando uma mulher não teve uma histerectomia
Estudos da adição de uma progestina durante 10 ou mais dias de um ciclo de administração de estrogénio, ou diariamente com estrogénio em regime de acontinuidade, relataram uma incidência reduzida de endometrial hiperplasia do que seria induzida apenas pelo tratamento com estrogénio. A endometrialhiperplasia pode ser um precursor do cancro endometrial.
Existem, contudo, possíveis riscos que podem estar associados à utilização de progestógenos com estrogénios em comparação com regimes isolados de estrogénio.
Pressão arterial elevada
Num pequeno número de relatos de casos, foram atribuídos aumentos substanciais na pressão arterial a reacções idiossincráticas aos estrogénios.Num ensaio clínico grande, randomizado e controlado por placebo, não se observou um efeito generalizado dos estrogénios na tensão arterial.
Hipertrigliceridemia
Em mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente, a estrogenterapia pode estar associada a elevações dos triglicéridos plasmáticos que conduzem à topancreatite. Considerar a interrupção do tratamento se ocorrer pancreatite.
Imparidade hepática e/Or História passada de icterícia colestática
Estrogénios podem ser mal metabolizados em mulheres com função hepática deficiente. Para mulheres com histórico de icterícia colestática associada ao uso passado de estrogénio ou com gravidez, deve-se ter cuidado, e em caso de recorrência, a medicação deve ser descontinuada.
Hipotiroidismo
A administração de estrogénio leva ao aumento dos níveis de globulina (TBG) de ligação ao tiróide. As mulheres com função tiroideia normal podem compensar o aumento do TBG fazendo mais hormona tiroideia, mantendo assim concentrações séricas de T4 e T3 livres na gama normal. As mulheres dependentes da terapia de reposição da hormona tiróide que também estão a receber estrogénios podem exigir doses acrescidas da sua terapia de reposição da tiróide. Estas mulheres devem ter a sua função tiroideia controlada de modo a manter os seus níveis de hormona freethyroid numa gama aceitável.
Retenção de fluidos
Estrogénios podem causar algum grau de retenção de fluidos. Mulheres com condições que possam ser influenciadas por este factor, tais como uma disfunção orrenal cardíaca, merecem observação cuidadosa quando se prescreve estrogénio sozinho.
Hipocalcemia
Terapia com estrogénio deve ser usada com precaução em mulheres com hipoparatiroidismo, uma vez que pode ocorrer hipocalcemia induzida por estrogénio.
Exacerbation Of Endometriosis
Poucos casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia isolada de estrogénio. Para mulheres com endometriose residual-histerectomia, a adição de progestina deve ser considerada.
Angioedema hereditário
Estrogénios exógenos podem exacerbar os sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.
Exacerbation Of Other Conditions
A terapia com estrogénios pode causar uma exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfíria, lúpus eritematoso sistémico, e hemangiomas hepáticos e deve ser usada com precaução em mulheres com estas condições.
Abrasão local
Foram relatados poucos casos de abrasão local induzida pelo Vagifemapplicator, especialmente em mulheres com mucosa gravemente atrofiantevaginal.
Testes Laboratoriais
Hormona estimulante do folículo sérico (FSH) e níveis de estradiol não demonstraram ser úteis na gestão de sintomas moderados a severos de atrofia vulvar e vaginal.
Interacções do Teste Droga-Laboratorial
Tempo de protrombina acelerada, tempo de tromboplastina parcial, e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; aumento dos factores II, VII antigénio, VIII antigénio, VIII actividade coagulante, IX, X, XII,VII-X complexo, II-VII-X complexo, e beta-tromboglobulina; diminuição dos níveis de anti-factor Xa e antitrombina III, diminuição da actividade antitrombina III; aumento dos níveis de fibrinogénio e da actividade fibrinogénica; aumento do plasminogénio e da actividade.
Níveis aumentados de globulina de ligação à tiróide (TBG) levando ao aumento da hormona tiroidiana total em circulação, medida pelos níveis de proteína-boundiodina (PBI), níveis T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis T3 de byradioimunoensaio. A absorção de resina T3 é diminuída, reflectindo as elevadas concentrações de TBG.Free T4 e Free T3 são inalteradas. As mulheres na terapia de substituição da tiróide podem requerer doses mais elevadas de hormona tiroidiana.
Outras proteínas de ligação podem ser elevadas em soro, amostra forex, globulina de ligação aos corticosteróides (CBG), globulina de ligação à hormona sexual (SHBG), levando a um aumento do total de corticosteróides circulantes e esteróides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormonas livres, tais como a testosterona e o estradiol, podem ser reduzidas. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (angiotensinogénio/reninsubstrato, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Lipoproteína plasmática de alta densidade (HDL) e subfracção de colesterol HDL2, concentrações reduzidas de lipoproteína de baixa densidade (LDL)colesterol, níveis aumentados de triglicéridos.
Impaired glucose tolerance.
Patient Counseling Information
Veja a Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA.
Sangria vaginal
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre a importância de comunicar a hemorragia vaginal ao seu prestador de cuidados de saúde o mais rapidamente possível.
Possíveis reacções adversas graves com terapia de estrogénio-sóico
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre as possíveis reacções adversas graves da terapia de estrogénio-sócio, incluindo distúrbios cardiovasculares, neoplasias malignas, e demência provável.
Possíveis reacções adversas menos graves mas comuns com terapia de estrogénio-sóico
Informe mulheres na pós-menopausa de possíveis reacções adversas menos graves mas comuns da terapia de estrogénio-sócio, tais como dores de cabeça, dores de peito e sensibilidade, náuseas e vómitos.
Instruções para uso do aplicador
P>Passo 1: Arrancar um único aplicador.
P>Etapa 2: Separar o aplicador de plástico e remover o aplicador do plástico como mostra a Figura A.
Se depois de abrir a embalagem vir que a pastilha saiu do aplicador mas não caiu da embalagem, putit cuidadosamente de volta ao aplicador para inserção. Por favor, mantenha as mãos limpas e secas enquanto manuseia a pastilha.
Figure A
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Separe o envoltório plástico e retire o aplicador – Ilustração passo 3: Segurar o aplicador de modo que o dedo de uma mão possa pressionar o êmbolo do aplicador como mostra a Figura B.
p>Figure B
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Segurando o aplicador – Ilustração P>Passo 4: A seguir seleccionar a melhor posição para a vaginalinserção de Vagifem (inserções vaginais de estradiol) que é mais confortável para si. Ver figura C reclinada sugerida ou posição de pé figura D ilustrada a seguir:
p>Figure C
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Figure D
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passo 5: Usando a outra mão, guiar o aplicador de forma confortável e confortável através da abertura vaginal (ver figuras C e D acima).Se antes da inserção a pastilha cair do aplicador, deitar a pastilha e o aplicador fora e usar um novo aplicador cheio de pastilhas.
Passo 6: O aplicador deve ser inserido (sem forçar) o mais confortavelmente possível, ou até metade do aplicador estar dentro da vagina, o que for menor.
Passo 7: Uma vez que o aplicador cheio de pastilhas tenha sidoinserido, pressionar suavemente o êmbolo até o êmbolo estar completamente deprimido. Isto irá ejectar a pastilha dentro da sua vagina, onde se dissolverá lentamente, supervisionando as horas.
P>Passo 8: Depois de deprimir o êmbolo, remova gentilmente o aplicador e descarte-o da mesma forma que se desfaz de um tamponador de plástico. O aplicador não tem mais utilidade e deve ser descartado de imediato. A inserção pode ser feita em qualquer altura do dia. É aconselhável usar a mesma hora diariamente para todas as aplicações de Vagifem (estradiol vaginalinserts). Se tiver alguma dúvida, consulte o seu orfármaco prestador de cuidados de saúde.
Toxicologia não clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
A administração contínua a longo prazo de estrogénios naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência dos carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado.
Utilizar em populações específicas
Pregnação
Vagifem não deve ser utilizado durante a gravidez. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos de nascença em partos para mulheres que utilizaram estrogénios e progesterona como contraceptivo oraladvertidamente durante o início da gravidez.
Mães amamentadoras
Vagifem não deve ser utilizado durante a lactação. Está demonstrado que a administração de estrogénio às mulheres lactantes diminui a quantidade e a qualidade do leite materno. Foram identificadas quantidades detectáveis de estrogénios no leite materno de mulheres que recebem terapia com estrogénio. Deve ter-se cuidado quando o Vagifem é administrado a uma mulher em amamentação.
Uso pediátrico
Vagifem não é indicado em crianças. Os estudos clínicos não foram realizados na população pediátrica.
Uso Geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres geriátricas envolvidas em estudos clínicos que utilizaram Vagifem para determinar se aquelas com mais de 65 anos de idade diferem das mais jovens na sua resposta a Vagifem.
Os estudos da Women’s Health Initiative
No subestudo WHI estrogen-alone (diariamente CE mais MPA versus placebo), houve um risco relativo mais elevado de AVC em mulheres com mais de 65 anos de idade .
No subestudo WHI estrogénio mais progestina (diariamente CE mais MPA versus placebo), houve um risco relativo mais elevado de AVC não fatal e cancro invasivo da mama em mulheres com mais de 65 anos de idade .
O Estudo de Memória da Iniciativa de Saúde da Mulher
Nos estudos auxiliares WHIMS de mulheres na pós-menopausa dos 65 aos 79 anos de idade, houve um risco acrescido de desenvolvimento de provável demência em mulheres que receberam estrogénio – isoladas ou estrogénio mais progestina quando comparadas com placebo .
Desde que ambos os estudos complementares foram realizados em mulheres com 65 a 79 anos de idade, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8 .
Imparidade renal
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de Vagifem não foi estudado.
Imparidade hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de Vagifem não foi estudado.
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