Avisos
Incluído como parte da secção PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Comportamento Suicida e Ideação
Drogas Antiepilépticas (DEA), incluindo VIMPAT, aumentam o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas em pacientes que tomam estas drogas para qualquer indicação. Os pacientes tratados com qualquer DEA para qualquer indicação devem ser monitorizados para o aparecimento ou agravamento de depressão, pensamentos ou comportamentos suicidas, e/ou quaisquer alterações invulgares no humor ou comportamento.
Análises combinadas de 199 ensaios clínicos controlados por placebo (terapia mono e adjunta) de 11 DEA diferentes mostraram que os pacientes aleatorizados a um dos DEA tinham aproximadamente o dobro do risco (risco relativo ajustado 1,8, 95% CI:1,2, 2,7) de pensamento ou comportamento suicida em comparação com os pacientes aleatorizados a placebo. Nestes ensaios, que tiveram uma duração média de tratamento de 12 semanas, a incidência estimada de comportamento suicida ou ideação entre 27.863 pacientes tratados com DEA foi de 0,43%, em comparação com 0,24% entre 16.029 pacientes tratados com placebo, representando um aumento de aproximadamente um caso de pensamento ou comportamento suicida para cada 530 pacientes tratados. Houve quatro suicídios em doentes tratados com medicamentos nos ensaios e nenhum em doentes tratados com placebo, mas o número de eventos é demasiado pequeno para permitir qualquer conclusão sobre o efeito da droga no suicídio.
O risco aumentado de pensamentos ou comportamentos suicidas com DEA foi observado logo uma semana após o início do tratamento com DEA e persistiu durante a duração do tratamento avaliado. Como a maioria dos ensaios incluídos na análise não se prolongou para além de 24 semanas, o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas para além de 24 semanas não pôde ser avaliado.
O risco de pensamentos ou comportamentos suicidas foi geralmente consistente entre as drogas nos dados analisados. A descoberta de risco aumentado com DEA de mecanismos de acção variados e através de uma série de indicações sugere que o risco se aplica a todos os DEA utilizados para qualquer indicação. O risco não variou substancialmente por idade (5-100 anos) nos ensaios clínicos analisados.
Quadro 2 mostra risco absoluto e relativo por indicação para todos os DEA avaliados.
Quadro 2: Risco por Indicação de Drogas Antiepilépticas na Análise Pooled
| Indicação | Placebo Pacientes com Eventos Por 1000 Pacientes | Drug Pacientes com Eventos Por 1000 Pacientes | Risco Relativo: Incidência de Eventos em Pacientes com Drogas/Incidência em Pacientes com Placebo | Diferença de Risco: Pacientes com Fármacos Adicionais com Eventos por 1000 Pacientes |
| Epilepsia | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psiquiátrica | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Outros | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
O risco relativo de pensamentos ou comportamentos suicidas era maior em ensaios clínicos para epilepsia do que em ensaios clínicos para doenças psiquiátricas ou outras, mas as diferenças de risco absoluto eram semelhantes.
Uma pessoa que considere prescrever VIMPAT ou qualquer outro DEA deve equilibrar este risco com o risco de doença não tratada. A epilepsia e muitas outras doenças para as quais são prescritos antiepilépticos estão elas próprias associadas à morbilidade e mortalidade e a um risco acrescido de pensamentos e comportamentos suicidas. Caso surjam pensamentos e comportamentos suicidas durante o tratamento, o prescritor precisa de considerar se o aparecimento destes sintomas em qualquer paciente pode estar relacionado com a doença a ser tratada.
Tonturas e Ataxia
VIMPAT pode causar tonturas e ataxia em pacientes adultos e pediátricos. Em pacientes adultos com convulsões parciais, tomando 1 a 3 DEA concomitantes, a tontura foi experimentada por 25% dos pacientes aleatorizados às doses recomendadas (200 a 400 mg/dia) de VIMPAT (em comparação com 8% dos pacientes com placebo) e foi o evento adverso que mais frequentemente levou à descontinuação (3%). Ataxia foi experimentada por 6% dos pacientes aleatorizados às doses recomendadas (200 a 400 mg/dia) de VIMPAT (em comparação com 2% dos pacientes com placebo). O aparecimento de tonturas e ataxia foi mais comumente observado durante a titulação. Houve um aumento substancial destes eventos adversos em doses superiores a 400 mg/dia .
Anormalidades de Ritmo e Condução Cardíaca
Prolongamento de Intervalo de PR, Bloqueio Atrioventricular, E Taquiarritmia Ventricular
Prolongamentos dependentes de dose no intervalo PR com VIMPAT foram observados em estudos clínicos em pacientes adultos e em voluntários saudáveis . Em ensaios clínicos adjuntos em pacientes adultos com convulsões parciais, foi observado bloqueio atrioventricular (AV) assintomático de primeiro grau como reacção adversa em 0,4% (4/944) de pacientes aleatorizados para receber VIMPAT e 0% (0/364) de pacientes aleatorizados para receber placebo. Foi observado um caso de bradicardia profunda num paciente durante uma infusão de 15 minutos de 150 mg de VIMPAT. Quando o VIMPAT é administrado com outros medicamentos que prolongam o intervalo PR, é possível um prolongamento adicional de PR.
No ambiente pós-marketing, houve relatos de arritmias cardíacas em pacientes tratados com VIMPAT, incluindo bradicardia, bloqueio AV, e taquiarritmia ventricular, que raramente resultaram em assistolia, paragem cardíaca, e morte. A maioria, embora não todos, os casos ocorreram em pacientes com condições proarrítmicas subjacentes, ou naqueles que tomam medicamentos concomitantes que afectam a condução cardíaca ou prolongam o intervalo PR. Estes eventos ocorreram tanto com vias de administração oral como intravenosa e em doses prescritas, bem como no estabelecimento de overdose .
VIMPAT deve ser usado com precaução em pacientes com condições proarrítmicas subjacentes, tais como problemas de condução cardíaca conhecidos (por exemplo bloqueio AV marcado de primeiro grau, bloqueio AV de segundo grau ou superior e síndrome do seio doente sem pacemaker), doença cardíaca grave (como isquemia miocárdica ou insuficiência cardíaca, ou doença cardíaca estrutural), e canelopatias cardíacas de sódio (por exemplo, Síndrome de Brugada). O VIMPAT também deve ser usado com precaução em doentes com medicamentos concomitantes que afectam a condução cardíaca, incluindo bloqueadores dos canais de sódio, beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores dos canais de potássio, e medicamentos que prolongam o intervalo PR . Em tais pacientes, recomenda-se a obtenção de um ECG antes de iniciar o VIMPAT, e após o VIMPAT ser titulado para dose de manutenção em estado estável. Além disso, estes pacientes devem ser monitorizados de perto se lhes for administrado VIMPAT através da via intravenosa .
Fibrilação Atrial e Flutter Atrial
Nos ensaios de investigação a curto prazo do VIMPAT em pacientes adultos com convulsões parciais, não houve casos de fibrilação atrial ou flutter. Tanto a fibrilação atrial como o tremor atrial foram relatados em ensaios de convulsões parciais com rótulo aberto e em experiências de pós-comercialização. Em pacientes adultos com neuropatia diabética, para os quais o VIMPAT não é indicado, 0,5% dos pacientes tratados com VIMPAT tiveram uma reacção adversa de fibrilação atrial ou flutter atrial, em comparação com 0% dos pacientes tratados com placebo. A administração do VIMPAT pode predispor a arritmias atriais (fibrilação atrial ou flutter), especialmente em pacientes com neuropatia diabética e/ou doença cardiovascular.
Syncope
Nos ensaios controlados a curto prazo do VIMPAT em pacientes adultos com convulsões parciais sem doenças significativas do sistema, não houve aumento da síncope em comparação com placebo. Nos ensaios controlados a curto prazo em pacientes adultos com neuropatia diabética, para os quais o VIMPAT não é indicado, 1,2% dos pacientes que foram tratados com VIMPAT relataram uma reacção adversa de síncope ou perda de consciência, em comparação com 0% dos pacientes tratados com placebot com neuropatia diabética. A maioria dos casos de síncope foram observados em doentes que receberam doses superiores a 400 mg/dia. A causa da síncope não foi determinada na maioria dos casos. Contudo, vários foram associados quer a alterações na pressão arterial ortostática, flutter/fibrilação atrial (e taquicardia associada), quer a bradicardia. Foram também observados casos de síncope em estudos clínicos de convulsões parciais em doentes adultos e pediátricos. Estes casos foram associados a um historial de factores de risco de doença cardíaca e ao uso de drogas que retardam a condução AV.
Retirada de Drogas Antiepilépticas (DEA)
Como com todos os DEA, o VIMPAT deve ser retirado gradualmente (durante um mínimo de 1 semana) para minimizar o potencial de aumento da frequência de convulsões em pacientes com distúrbios convulsivos.
Reacção de Drogas com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (DRESS)/ Hipersensibilidade a múltiplos órgãos
Reacção de Drogas com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (DRESS), também conhecida como hipersensibilidade a múltiplos órgãos, tem sido relatada em doentes que tomam medicamentos antiepilépticos, incluindo o VIMPAT. Alguns destes eventos têm sido fatais ou ameaçadores de vida. O VESTIDO tipicamente, embora não exclusivamente, apresenta-se com febre, erupção cutânea, linfadenopatia e/ou inchaço facial, em associação com o envolvimento de outros sistemas orgânicos, tais como hepatite, nefrite, anomalias hematológicas, miocardite, ou miosite, por vezes assemelhando-se a uma infecção viral aguda. A eosinofilia está frequentemente presente. Esta doença é variável na sua expressão, e outros sistemas de órgãos que não são aqui assinalados podem estar envolvidos. É importante notar que as manifestações precoces de hipersensibilidade (por exemplo, febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que a erupção cutânea não seja evidente. Se tais sinais ou sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente. O VIMPAT deve ser interrompido se uma etiologia alternativa para os sinais ou sintomas não puder ser estabelecida.
Riscos em doentes com fenilcetonúria
Fenilalanina pode ser prejudicial em doentes com fenilcetonúria (PKU). A solução oral VIMPAT contém aspartame, uma fonte de fenilalanina. Uma dose de 200 mg de solução oral VIMPAT (equivalente a 20 mL) contém 0,32 mg de fenilalanina. Antes de prescrever a solução oral VIMPAT a um doente com PKU, considerar a quantidade diária combinada de fenilalanina de todas as fontes, incluindo a solução oral VIMPAT.
Informação de Aconselhamento a Pacientes
Aconselhar o doente ou o prestador de cuidados a ler a rotulagem de doentes aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).
Pensamento e comportamento suicida
Pacientes, seus cuidadores, e famílias devem ser aconselhados que os DEA, incluindo o VIMPAT, podem aumentar o risco de pensamentos e comportamentos suicidas e devem ser aconselhados sobre a necessidade de estar atentos ao aparecimento ou agravamento de sintomas de depressão, quaisquer alterações invulgares no humor ou comportamento, ou o aparecimento de pensamentos suicidas, comportamento, ou pensamentos sobre auto-flagelação. Comportamentos preocupantes devem ser imediatamente comunicados aos prestadores de cuidados de saúde .
Tonturas e Ataxia
Pacientes devem ser aconselhados de que o uso de VIMPAT pode causar tonturas, visão dupla, coordenação e equilíbrio anormais, e sonolência. Os pacientes que tomam VIMPAT devem ser aconselhados a não conduzir, operar maquinaria complexa, ou envolver-se noutras actividades perigosas até se terem habituado a tais efeitos associados ao VIMPAT .
Ritmo cardíaco e anomalias de condução
Pacientes devem ser aconselhados que o VIMPAT está associado a alterações electrocardiográficas que podem predispor a batimentos cardíacos irregulares e síncope. A paragem cardíaca foi relatada. Este risco é aumentado em doentes com doenças cardiovasculares subjacentes, com problemas de condução cardíaca, ou que estejam a tomar outros medicamentos que afectem o coração. Os doentes devem ser sensibilizados e comunicar de imediato os sinais ou sintomas cardíacos ao seu prestador de cuidados de saúde. Os doentes que desenvolvem síncope devem deitar-se com as pernas levantadas e contactar o seu prestador de cuidados de saúde .
h4>Reacção com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (DRESS)/Multi-Organ Hypersensitivityp>Pacientes devem estar cientes de que o VIMPAT pode causar reacções de hipersensibilidade graves que afectam múltiplos órgãos, tais como o fígado e o rim. O VIMPAT deve ser interrompido se houver suspeita de uma reacção grave de hipersensibilidade. Os doentes devem também ser instruídos a comunicar prontamente aos seus médicos quaisquer sintomas de toxicidade hepática (por exemplo, fadiga, icterícia, urina escura) .
Registo de gravidez
Aconselhar os doentes a notificar o seu prestador de cuidados de saúde se ficarem grávidas ou pretenderem ficar grávidas durante a terapia VIMPAT. Encorajar os pacientes a inscreverem-se no registo de gravidez de medicamentos anti-epilépticos norte-americanos (NAAED) se ficarem grávidas. Este registo está a recolher informação sobre a segurança dos DEA durante a gravidez .
Toxicologia não clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
Carcinogénese
Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada com drogas em ratos ou ratos. Ratos e ratos receberam lacosamida uma vez por dia por administração oral durante 104 semanas em doses que produziram exposições plasmáticas (AUC) até aproximadamente 1 e 3 vezes, respectivamente, a AUC plasmática em humanos na dose humana máxima recomendada (MRHD) de 400 mg/dia.
Mutagénese
Lacosamida foi negativa num teste in vitro Ames e num ensaio in vivo de micronúcleo em ratos. Aacosamida induziu uma resposta positiva no ensaio in vitro do linfoma em ratos.
Fertilidade
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade ou reprodução masculina ou feminina em ratos em doses que produzam exposições plasmáticas (AUC) até aproximadamente 2 vezes a AUC plasmática em humanos no MRHD.
Utilizar em populações específicas
Gravidez
Registo de Exposição à Gravidez
Existe um registo de exposição à gravidez que monitoriza os resultados da gravidez em mulheres expostas a medicamentos antiepilépticos (DEA), tais como o VIMPAT, durante a gravidez. Incentivar as mulheres que estão a tomar VIMPAT durante a gravidez a inscreverem-se no registo de gravidez de Drogas Antiepilépticas da América do Norte (NAAED), chamando 1-888- 233-2334 ou visitando http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Resumo do risco
Não há dados adequados sobre os riscos de desenvolvimento associados ao uso de VIMPAT em mulheres grávidas.
Toxicidade de desenvolvimento produzida pelaacosamida (aumento da mortalidade embrionária e perinatal, défice de crescimento) em ratos após a administração durante a gravidez. Foi observada neurotoxicidade do desenvolvimento em ratos após administração durante um período de desenvolvimento pós-natal correspondente ao terceiro trimestre de gravidez humana. Estes efeitos foram observados em doses associadas a exposições plasmáticas clinicamente relevantes (ver Dados).
Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de defeitos de nascença graves e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente. O risco de antecedentes de defeitos de nascença graves e aborto para a população indicada é desconhecido.
Dados
Dados Animais
Administração oral de lacosamida a ratos (20, 75, ou 200 mg/kg/dia) e coelhos (6,25, 12,5, ou 25 mg/kg/dia) durante o período de organogénese não produziu quaisquer efeitos sobre a incidência de anomalias estruturais fetais. No entanto, as doses máximas avaliadas foram limitadas pela toxicidade materna tanto nas espécies como pela morte embrionária em ratos. Estas doses foram associadas a exposições plasmáticas maternas à lacosamida (AUC) aproximadamente 2 e 1 vezes (rato e coelho, respectivamente) que em humanos na dose humana máxima recomendada (MRHD) de 400 mg/dia.
Em dois estudos em que a lacosamida (25, 70, ou 200 mg/kg/dia e 50, 100, ou 200 mg/kg/dia) foi administrada oralmente a ratos durante a gravidez e lactação, observou-se um aumento da mortalidade perinatal e uma diminuição do peso corporal nos descendentes na dose mais elevada testada. A dose sem efeitos para a toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos (70 mg/kg/dia) foi associada a uma AUC de lacosamida plasmática materna semelhante à dos humanos no MRHD.
Oral administração de lacosamida (30, 90, ou 180 mg/kg/dia) a ratos durante os períodos de desenvolvimento neonatal e juvenil resultou numa diminuição do peso do cérebro e em alterações neuro-comportamentais a longo prazo (alteração do desempenho em campo aberto, défices de aprendizagem e memória). Pensa-se geralmente que o período pós-natal precoce em ratos corresponde a uma gravidez tardia em humanos em termos de desenvolvimento cerebral. A dose sem efeitos para a neurotoxicidade do desenvolvimento em ratos foi associada a uma lacosamida plasmática AUC inferior à dos humanos no MRHD.
In Vitro Data
Lacosamida demonstrou in vitro interferir com a actividade da proteína-2 mediadora da resposta ao colapso (CRMP-2), uma proteína envolvida na diferenciação neuronal e no controlo do crescimento axonal. Não se podem excluir potenciais efeitos adversos no desenvolvimento do SNC relacionados com esta actividade.
Lactação
Resumo do risco
Não há dados sobre a presença de lacosamida no leite humano, os efeitos no lactente amamentado, ou os efeitos na produção de leite. Estudos em ratos lactantes mostraram a excreção de lacosamida e/ou os seus metabolitos no leite. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de VIMPAT por parte da mãe™s e quaisquer potenciais efeitos adversos sobre o lactente amamentado por VIMPAT ou pela condição materna subjacente.
Pediatria
Testes Parciais de Convulsões
p>Segurança e eficácia do VIMPAT para o tratamento de convulsões parciais foram estabelecidos em doentes pediátricos com 4 a menos de 17 anos de idade. A utilização do VIMPAT neste grupo etário é apoiada por provas de estudos adequados e bem controlados do VIMPAT em adultos com convulsões parciais, dados farmacocinéticos de pacientes adultos e pediátricos, e dados de segurança em 328 pacientes pediátricos de 4 a menos de 17 anos de idade .
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 4 anos de idade não foram estabelecidos.
Principais convulsões tónico-clónicas generalizadas
Segurança e eficácia do VIMPAT como terapia adjuvante no tratamento de convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias em pacientes pediátricos com epilepsia idiopática generalizada a partir dos 4 anos de idade foi estabelecida numa dupla ocultação de 24 semanas, estudo randomizado, controlado por placebo, grupo paralelo, multicêntrico (Estudo 5), que incluiu 37 pacientes pediátricos de 4 anos a < 17 anos de idade .
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 4 anos não foram estabelecidas.
Dados Animais
Lacosamida foi demonstrado in vitro interferir com a actividade da proteína-2 mediadora da resposta ao colapso (CRMP-2), uma proteína envolvida na diferenciação neuronal e no controlo do crescimento axonal. Os potenciais efeitos adversos relacionados com o desenvolvimento do SNC não podem ser descartados. A administração de lacosamida a ratos durante os períodos neonatais e juvenis de desenvolvimento pós-natal (aproximadamente equivalente ao desenvolvimento neonatal através do desenvolvimento adolescente em humanos) resultou numa diminuição do peso do cérebro e em alterações neuro-comportamentais a longo prazo (alteração do desempenho em campo aberto, défices na aprendizagem e memória). A dose sem efeitos para a neurotoxicidade do desenvolvimento em ratos foi associada a uma exposição plasmática lacosamídica (AUC) inferior à dos humanos na dose humana máxima recomendada de 400 mg/dia.
Uso geriátrico
Havia um número insuficiente de pacientes idosos inscritos em ensaios de convulsões parciais (n=18) para determinar adequadamente se respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.
Não é necessário ajustar a dose VIMPAT com base na idade. Em pacientes idosos, a titulação da dose deve ser realizada com precaução, geralmente começando no extremo inferior da gama de dosagem, reflectindo a maior frequência de diminuição da função hepática, diminuição da função renal, aumento das anomalias de condução cardíaca, e polifarmácia .
Imparidade renal
Baseado em dados em adultos, não é necessário ajuste da dose em pacientes adultos e pediátricos com insuficiência renal ligeira a moderada (CLCR ≥30 mL/min). Em pacientes adultos e pediátricos com insuficiência renal grave (CLCR <30 mL/min) e naqueles com doença renal em fase terminal, recomenda-se uma redução de 25% da dose máxima .
Em todos os pacientes com insuficiência renal, a titulação da dose deve ser realizada com precaução.
VIMPAT é efectivamente removido do plasma por hemodiálise. Deve ser considerada uma suplementação de dose até 50% após hemodiálise.
Imparidade hepática
Com base em dados em adultos, para pacientes adultos e pediátricos com insuficiência hepática ligeira a moderada, recomenda-se uma redução de 25% da dose máxima. Os doentes com deficiência hepática ligeira a moderada devem ser observados de perto durante a titulação da dose. A farmacocinética da lacosamida não foi avaliada em caso de incapacidade hepática grave. O uso de VIMPAT não é recomendado em doentes com grave incapacidade hepática.
Substância controlada
h4>Substância controlada
VIMPAT é uma substância controlada de Cronograma V.
Abuse
Num estudo do potencial de abuso humano, doses únicas de 200 mg e 800 mg de lacosamida produziram respostas subjectivas do tipo euforia que diferenciaram estatisticamente do placebo; com 800 mg, estas respostas do tipo euforia eram estatisticamente indistinguíveis das produzidas por alprazolam, uma droga de Cronograma IV. A duração das respostas do tipo euforia após a lacosamida foi menor do que a que se seguiu à alprazolamida. Uma elevada taxa de euforia foi também relatada como um evento adverso no estudo do potencial de abuso humano após doses únicas de 800 mg de lacosamida (15% ) em comparação com placebo (0%) e em dois estudos farmacocinéticos após doses únicas e múltiplas de 300-800 mg de lacosamida (variando de 6% a 25% ) em comparação com placebo (0%). Contudo, a taxa de euforia relatada como um evento adverso no programa de desenvolvimento do VIMPAT em doses terapêuticas foi inferior a 1%.
Dependência
Acabamento da lacosamida em ensaios clínicos com pacientes com dor neuropática diabética não produziu sinais ou sintomas que estejam associados a uma síndrome de abstinência indicativa de dependência física. No entanto, a dependência psicológica não pode ser excluída devido à capacidade da lacosamida de produzir eventos adversos do tipo euforia em humanos.