PRECAUÇÕES
Geral
Electrolito e estado de equilíbrio de fluidos
Embora a probabilidade de desenvolver hipocalemia seja reduzida com ZIAC devido à dose muito baixa de HCTZ empregada, a determinação periódica dos electrólitos séricos deve ser realizada, e os doentes devem ser observados para sinais de distúrbios fluidos ou electrólitos, i.e., hiponatremia, alcalemia hipoclorémica, hipocalemia, e hipomagnesemia. Foi demonstrado que as tiazidas aumentam a excreção urinária de magnésio; isto pode resultar em hipomagnesemia.
Sinais ou sintomas de desequilíbrio de fluidos e electrólitos incluem secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia, e perturbações gastrointestinais, tais como náuseas e vómitos.
Hipocalemia pode desenvolver-se, especialmente com diurese rápida quando existe cirrose grave, durante o uso concomitante de corticosteróides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ou após terapia prolongada. A interferência com a ingestão adequada de electrólitos orais também contribuirá para a hipocalemia. A hipocalemia e a hipomagnesemia podem provocar arritmias ventriculares ou sensibilizar ou exagerar a resposta do coração aos efeitos tóxicos do digitalis. A hipocalemia pode ser evitada ou tratada por suplementação de potássio ou aumento da ingestão de alimentos ricos em potássio.
A hiponatremia dilutiva pode ocorrer em doentes edematosos em tempo quente; a terapia apropriada é a restrição da água e não a administração de sal, excepto em raros casos em que a hiponatremia é uma ameaça à vida. No esgotamento real do sal, a terapia de substituição apropriada é a terapia de escolha.
Doença paratiróide
A excreção de cálcio é diminuída por tiazidas, e alterações patológicas nas glândulas paratiróides, com hipercalcemia e hipofosfatemia, têm sido observadas em alguns doentes em terapia prolongada com tiazidas.
Hiperuricemia
Hiperuricemia ou gota aguda podem ser precipitadas em certos pacientes que recebem diuréticos de tiazida. O fumarato de bisoprolol, sozinho ou em combinação com HCTZ, tem sido associado a aumentos de ácido úrico. No entanto, em ensaios clínicos nos EUA, a incidência de aumentos relacionados com o tratamento do ácido úrico foi maior durante a terapia com HCTZ 25 mg (25%) do que com B/H 6,25 mg (10%). Devido à dose muito baixa de HCTZ empregada, a hiperuricemia pode ser menos provável com ZIAC.
Bisoprolol Fumarate
A utilização corrente de rifampicina aumenta a depuração metabólica do fumarato de bisoprolol, encurtando a sua meia-vida de eliminação. Contudo, a modificação da dose inicial não é geralmente necessária.
Estudos farmacocinéticos não documentam interacções clinicamente relevantes com outros agentes dados concomitantemente, incluindo diuréticos tiazídicos e cimetidina. Não houve efeito do fumarato de bisoprolol nos tempos de protrombina em doentes em doses estáveis de warfarin.
Risco de reacção anafiláctica
Embora se tomem beta-bloqueadores, os doentes com antecedentes de reacção anafiláctica grave a uma variedade de alergénios podem ser mais reactivos a desafios repetidos, quer acidentais, quer diagnósticos, quer terapêuticos. Tais doentes podem não reagir às doses habituais de epinefrina utilizadas para tratar reacções alérgicas.
Hidroclorotiazida
Quando administrados simultaneamente, os seguintes medicamentos podem interagir com diuréticos de tiazida.
Álcool, barbitúricos, ou narcóticos -potenciação de hipotensão ortostática pode ocorrer.
Antidiabéticos (agentes orais e insulina) – pode ser necessário um ajustamento da dose do medicamento antidiabético.
Outros medicamentos anti-hipertensivos – efeito aditivo ou potenciação.
Reinas de alcoolestiramina e colestipol – a absorção de hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca aniónica. Doses individuais de colestiramina e resinas de colestipol ligam o hidroclorotiazida e reduzem a sua absorção no tracto gastrointestinal até 85% e 43%, respectivamente.
Corticosteróides, ACTH -Eliminação do electrólito intensificada, particularmente hipocalemia.
Aminas de prensagem (por exemplo norepinefrina) -possível diminuição da resposta às aminas pressoras, mas não suficiente para impedir a sua utilização.
Relaxantes musculares esqueléticos, não-despolarizantes (por exemplo, tubocurarina) -possível aumento da resposta ao relaxante muscular.
Lithium -geralmente não deve ser administrado com diuréticos. Os agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e acrescentam um elevado risco de toxicidade do lítio. Consultar a bula das preparações de lítio antes de utilizar tais preparações com ZIAC.
Anti-inflamatórios não-esteróides – Em alguns doentes, a administração de um agente anti-inflamatório não-esteróide pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos, e anti-hipertensivos dos diuréticos loop, potássio e tiazida. Portanto, quando os agentes anti-inflamatórios não esteróides e ZIAC são utilizados concomitantemente, o doente deve ser observado de perto para determinar se o efeito desejado do diurético é obtido.
Em doentes que recebem tiazidas, podem ocorrer reacções de sensibilidade com ou sem história de alergia ou asma brônquica. Foram relatadas reacções de fotossensibilidade e possível exacerbação ou activação do lúpus eritematoso sistémico em doentes que recebem tiazidas. Os efeitos anti-hipertensivos das tiazidas podem ser aumentados no doente pós-simpatectomia.
Interacções dos testes laboratoriais
Baseado em relatórios envolvendo tiazidas, o ZIAC (fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida) pode diminuir os níveis séricos de iodo ligado a proteínas sem sinais de perturbação da tiróide.
Porque inclui um tiazida, ZIAC deve ser descontinuado antes de realizar testes para a função paratiróide (ver PRECAUÇÕES – Doença paratiróide).
Non-Melanoma Skin Cancer
Instruir os doentes a tomar hidroclorotiazida para proteger a pele do sol e submeter-se ao rastreio regular do cancro da pele.
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
Carcinogénese
ZIAC
Não foram realizados estudos a longo prazo com a combinação de fumarato/hidroclorotiazida de bisoprolol.
Bisoprolol Fumarate
Estudos a longo prazo foram conduzidos com fumarate oral de bisoprolol administrado na alimentação de ratos (20 e 24 meses) e ratos (26 meses). Não foram observadas provas de potencial cancerígeno em ratos doseados até 250 mg/kg/dia ou ratos doseados até 125 mg/kg/dia. Numa base de peso corporal, estas doses são 625 e 312 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 20 mg, ou 0,4 mg/kg/dia, com base em indivíduos de 50 kg; numa base de superfície corporal, estas doses são 59 vezes (ratos) e 64 vezes (ratos) a MRHD.
Hidroclorotiazida
Estudos de dois anos de alimentação em ratos e ratazanas, realizados sob os auspícios do Programa Nacional de Toxicologia (NTP), ratos tratados e ratazanas com doses de hidroclorotiazida até 600 e 100 mg/kg/dia, respectivamente. Com base no peso corporal, estas doses são 2400 vezes (em ratos) e 400 vezes (em ratos) o MRHD de hidroclorotiazida (12,5 mg/dia) em ZIAC (fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida). Numa base de superfície corporal, estas doses são 226 vezes (em ratos) e 82 vezes (em ratos) o MRHD. Estes estudos não revelaram qualquer evidência de potencial cancerígeno de hidroclorotiazida em ratos ou ratazanas, mas havia provas equívocas de hepatocarcinogenicidade em ratos masculinos.
Mutagénese
ZIAC
p>p>O potencial mutagénico da combinação fumarato/hidroclorotiazida de bisoprolol foi avaliado no teste de mutagenicidade microbiana (Ames), nos ensaios de mutação pontual e aberração cromossómica em células de hamster chinês V79, e no teste de micronúcleo em ratos. Não houve provas de potencial mutagénico nestes ensaios in vitro e in vivo.
Bisoprolol Fumarate
O potencial mutagénico do fumarato de bisoprolol foi avaliado no teste de mutagenicidade microbiana (Ames), nos ensaios de mutação pontual e aberração cromossómica em células de hamster chinês V79, no teste de síntese não programado de ADN, no teste de micronúcleo em ratos, e no ensaio de citogenética em ratos. Não houve provas de potencial mutagénico nestes ensaios in vitro e in vivo.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida não foi genotóxico em ensaios in vitro utilizando estirpes TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 de Salmonella typhimurium (o teste Ames); no teste CHO (Chinese Hamster Ovary) para aberrações cromossómicas; ou ensaios in vivo utilizando cromossomas de células germinais de rato, cromossomas de medula óssea de hamster chinês, e o gene Drosophila de traço letal recessivo ligado ao sexo. Foram obtidos resultados positivos no teste in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicidade) e nos ensaios de células linfoma em ratos (mutagenicidade), usando concentrações de hidroclorotiazida de 43-1300 μg/mL. Foram também obtidos resultados positivos no ensaio de não disjunção Aspergillus nidulans, usando uma concentração não especificada de hidroclorotiazida.
Impairment Of Fertility
ZIAC
Estudos de reprodução em ratos não mostraram qualquer comprometimento da fertilidade com a combinação de fumarato de bisoprolol/hidroclorotiazida doses contendo até 30 mg/kg/dia de fumarato de bisoprolol em combinação com 75 mg/kg/dia de hidroclorotiazida. Com base no peso corporal, estas doses são 75 e 300 vezes, respectivamente, o MRHD do fumarato de bisoprolol e do hidroclorotiazida. Numa base de superfície corporal, estas doses de estudo são 15 e 62 vezes, respectivamente, MRHD.
Fumarato de bisoprolol
Estudos de reprodução em ratos não mostraram qualquer diminuição da fertilidade em doses até 150 mg/kg/dia de fumarato de bisoprolol, ou 375 e 77 vezes o MRHD com base no peso corporal e na superfície corporal, respectivamente.
Hydrochlorothiazide
Hydrochlorothiazide não teve efeitos adversos na fertilidade de ratos e ratos de ambos os sexos em estudos em que estas espécies foram expostas, através da sua dieta, a doses até 100 e 4 mg/kg/dia, respectivamente, antes do acasalamento e durante toda a gestação. Os múltiplos correspondentes de doses humanas máximas recomendadas são 400 (ratos) e 16 (ratos) com base no peso corporal e 38 (ratos) e 3,3 (ratos) com base na área de superfície corporal.
Gravidez
Efeitos Teratogénicos
ZIAC
Em ratos, a combinação de fumarato de bisoprolol/hidroclorotiazida (B/H) não era teratogénica em doses até 51,4 mg/kg/dia de fumarato de bisoprolol em combinação com 128,6 mg/kg/dia de hidroclorotiazida. As doses de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida utilizadas no estudo do rato são, como múltiplos do MRHD na combinação, 129 e 514 vezes superiores, respectivamente, com base no peso corporal, e 26 e 106 vezes superiores, respectivamente, com base na área de superfície corporal. A combinação de medicamentos foi maternotóxica (diminuição do peso corporal e do consumo alimentar) em B5.7/H14.3 (mg/kg/dia) e superior, e fetotóxica (aumento das reabsorções tardias) em B17.1/H42.9 (mg/kg/dia) e superior. A maternotoxicidade esteve presente 14/57 vezes o MRHD de B/H, respectivamente, com base no peso corporal, e 3/12 vezes o MRHD das doses de B/H, respectivamente, com base na área de superfície corporal. A fetotoxicidade esteve presente 43/172 vezes o MRHD de B/H, respectivamente, com base no peso corporal, e 9/35 vezes o MRHD das doses de B/H, respectivamente, com base na área de superfície corporal. Em coelhos, a combinação de B/H não era teratogénica nas doses de B10/H25 (mg/kg/dia). O fumarato de bisoprolol e o hidroclorotiazida utilizados no estudo em coelhos não eram teratogénicos a 25/100 vezes a dose de B/H MRHD, respectivamente, com base no peso corporal, e 10/40 vezes a dose de B/H MRHD, respectivamente, com base na superfície corporal. A combinação de medicamentos era maternotóxica (diminuição do peso corporal) a B1/H2,5 (mg/kg/dia) e superior, e fetotóxica (aumento das reabsorções) a B10/H25 (mg/kg/dia). Os múltiplos do MRHD para a combinação B/H que foram maternotóxicos são, respectivamente, 2,5/10 (com base no peso corporal) e 1/4 (com base na superfície corporal), e para o fetotoxicidade foram, respectivamente 25/100 (com base no peso corporal) e 10/40 (com base na superfície corporal).
Não há estudos adequados e bem controlados com ZIAC em mulheres grávidas. ZIAC (fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida) só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco para o feto.
Bisoprolol Fumarate
Em ratos, o fumarato de bisoprolol não era teratogénico em doses até 150 mg/kg/dia, que eram 375 e 77 vezes o MRHD com base no peso corporal e na área de superfície corporal, respectivamente. O fumarato de bisoprolol era fetotóxico (aumento das reabsorções tardias) a 50 mg/kg/dia e maternotóxico (diminuição da ingestão alimentar e do ganho de peso corporal) a 150 mg/kg/dia. O fetotoxicidade em ratos ocorreu a 125 vezes o MRHD com base no peso corporal e 26 vezes o MRHD com base na área de superfície corporal. A maternotoxicidade ocorreu a 375 vezes o MRHD com base no peso corporal e 77 vezes o MRHD com base na área de superfície corporal. Em coelhos, o fumarato de bisoprolol não era teratogénico em doses até 12,5 mg/kg/dia, o que é 31 e 12 vezes o MRHD com base no peso corporal e área de superfície corporal, respectivamente, mas era embrionário (aumento das reabsorções precoces) aos 12.5 mg/kg/dia.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida foi administrada oralmente a ratos e ratos grávidos durante os respectivos períodos de organogénese principal em doses até 3000 e 1000 mg/kg/dia, respectivamente. A estas doses, que são múltiplos do MRHD iguais a 12.000 para ratos e 4000 para ratos, com base no peso corporal, e iguais a 1129 para ratos e 824 para ratos, com base na área de superfície corporal, não houve provas de danos para o feto. Não existem, contudo, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este fármaco só deve ser usado durante a gravidez se for claramente necessário.
Efeitos nãoteratogénicos
Tiazidas atravessam a barreira placentária e aparecem no sangue do cordão umbilical. A utilização de tiazidas em mulheres grávidas requer que o benefício esperado seja ponderado contra possíveis perigos para o feto. Estes perigos incluem icterícia fetal ou neonatal, pancreatite, trombocitopenia, e possivelmente outras reacções adversas que tenham ocorrido no adulto.
Mães amamentadoras
Fumarato de bisoprolol sozinho ou em combinação com HCTZ não foi estudado em mães lactantes. Os tiazidas são excretados no leite materno humano. Pequenas quantidades de fumarato de bisoprolol (<2% da dose) foram detectadas no leite de ratos lactantes. Devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes, deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou não, tendo em conta a importância do fármaco para a mãe.
Uso Pediátrico
Segurança e eficácia da ZIAC em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico
Em ensaios clínicos, pelo menos 270 pacientes tratados com fumarato de bisoprolol mais HCTZ tinham 60 anos de idade ou mais. HCTZ adicionou significativamente ao efeito anti-hipertensivo do bisoprolol em doentes idosos hipertensivos. Não foram observadas diferenças globais de eficácia ou segurança entre estes pacientes e os mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.