Arava

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Tossicità embriofetale

ARAVA può causare danni al feto quando somministrato a donne incinte. Teratogenicità e embrioletalità si sono verificati in studi di riproduzione animale con leflunomide a dosi inferiori al livello di esposizione umana.

ARAVA è controindicato per l’uso in donne incinte. Escludere la gravidanza prima di iniziare il trattamento con ARAVA in donne con potenziale riproduttivo. Consigliare alle donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento conARAVA e durante una procedura di eliminazione accelerata del farmaco dopo il trattamento conARAVA. Se una donna rimane incinta durante l’assunzione di ARAVA, interrompere il trattamento con ARAVA, informare la paziente del potenziale rischio per il feto ed eseguire una procedura di eliminazione accelerata del farmaco per raggiungere concentrazioni plasmatiche non rilevabili di teriflunomide, il metabolita attivo della leflunomide. Le donne in trattamento con ARAVA che desiderano una gravidanza devono interrompere ARAVA e sottoporsi a una procedura accelerata di eliminazione del farmaco, che comprende la verifica che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo della leflunomide, la teriflunomide, siano inferiori a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL). Sulla base dei dati animali, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche umane di teriflunomide inferiori a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) abbiano un rischio embrio-fetale minimo.

Epatotossicità

Sono state riportate gravi lesioni epatiche, inclusa l’insufficienza epatica fatale, in alcuni pazienti trattati con ARAVA. I pazienti con malattia epatica preesistente acuta o cronica, o quelli con un’alanina aminotransferasi (ALT) sierica superiore al doppio dei limiti superiori della norma ( > 2xULN) prima di iniziare il trattamento, non devono essere trattati con ARAVA. Usare cautela quando ARAVA viene somministrato con altri farmaci potenzialmente epatotossici. Il monitoraggio dei livelli di ALT è raccomandato almeno mensilmente per sei mesi dopo l’inizio di ARAVA, e successivamente ogni 6-8 settimane. Se si verifica un aumento delle ALT > 3 volte ULN, interrompere la terapia con ARAVA e indagare sulla causa. Se probabile ARAVA-indotto, eseguire la procedura di eliminazione accelerata del farmaco e monitorare settimanalmente i test epatici fino alla normalizzazione Se il danno epatico indotto da ARAVA è improbabile perché è stata trovata qualche altra causa, la ripresa della terapia con ARAVA può essere considerata.

Se ARAVA e metotrexato sono somministrati contemporaneamente, seguire le linee guida dell’American College of Rheumatology (ACR) per il monitoraggio della tossicità epatica del metotrexato con ALT, AST e test dell’albumina nel siero.

Procedura per l’eliminazione accelerata di ARAVA e del suo metabolita attivo

Il metabolita attivo di leflunomide, teriflunomide, viene eliminato lentamente dal plasma. Pertanto, una procedura di eliminazione accelerata dovrebbe essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo la sospensione di ARAVA, e in particolare, whena paziente ha sperimentato una grave reazione avversa (ad esempio, epatotossicità, infezione grave, soppressione del midollo osseo, sindrome di Steven Johnson, necrolisi toxicepidermica, neuropatia periferica, malattia polmonare interstiziale), sospetta ipersensibilità, o è diventato incinta. Si raccomanda a tutte le donne in età fertile di sottoporsi ad una procedura di eliminazione accelerata dopo aver interrotto il trattamento con ARAVA.

Senza l’uso di una procedura di eliminazione accelerata del farmaco, possono essere necessari fino a 2 anni per raggiungere concentrazioni plasmatiche di teriflunomide inferiori a 0,02 mg/L, la concentrazione plasmatica non associata a tossicità embrio-fetale negli animali.

L’eliminazione può essere accelerata dalle seguenti procedure:

1. Somministrare colestiramina 8 grammi per via orale 3 volte al giorno per 11 giorni.
2. In alternativa, somministrare 50 grammi di carbone attivo in polvere (in sospensione) per via orale ogni 12 ore per 11 giorni.

Verificare concentrazioni plasmatiche di teriflunomide inferiori a 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) con due test separati a distanza di almeno 14 giorni. Se le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide sono superiori a 0,02 mg/L, ripetere il trattamento conatcholestyramine e/o carbone attivo.

La durata del trattamento di eliminazione accelerata del farmaco può essere modificata in base allo stato clinico e alla tollerabilità della procedura di eliminazione. La procedura può essere ripetuta secondo necessità, in base alle concentrazioni di teriflunomide e allo stato clinico.

L’uso della procedura di eliminazione accelerata dei farmaci può potenzialmente provocare un ritorno dell’attività della malattia se il paziente aveva risposto al trattamento ARAVA.

Immunosoppressione, soppressione del midollo osseo e rischio di infezioni gravi

Arava non è raccomandato per pazienti con immunodeficienza grave, displasia del midollo osseo o infezioni gravi e non controllate. In caso di infezione grave, considerare l’interruzione della terapia con ARAVA e l’avvio della procedura di eliminazione accelerata del farmaco. I farmaci come ARAVA che hanno un potenziale di immunosoppressione possono rendere i pazienti più suscettibili alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche, in particolare la polmonite da Pneumocystis jiroveci, la tubercolosi (compresa la tubercolosi extrapolmonare) e l’aspergillosi. Nei pazienti che ricevono ARAVA sono state riportate infezioni gravi, compresa la sepsi, che può essere fatale, in particolare la polmonite da Pneumocystis jiroveci e l’aspergillosi. La maggior parte dei rapporti sono stati confusi da una concomitante terapia immunosoppressiva e/o da una malattia comorbida che, oltre all’artrite reumatoide, può predisporre i pazienti all’infezione.

Casi di tubercolosi sono stati osservati in studi clinici con teriflunomide, il metabolita di ARAVA. Prima di iniziare ARAVA, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi attiva e inattiva (“latente”) come da test diagnostici comunemente usati. ARAVA non è stato studiato in pazienti con uno screening positivo per la tubercolosi, e la sicurezza di ARAVA in individui con infezione tubercolare latente non è nota. I pazienti che risultano positivi allo screening per la tubercolosi devono essere trattati secondo la pratica medica standard prima della terapia con ARAVA e monitorati attentamente durante il trattamento con ARAVA per la possibile riattivazione dell’infezione. Questi eventi sono stati riportati più frequentemente in pazienti che avevano ricevuto un trattamento concomitante con metotrexato o altri agenti immunosoppressivi, o che avevano recentemente interrotto queste terapie; in alcuni casi, i pazienti avevano una storia precedente di un’anomalia ematologica significativa.

I pazienti che assumono ARAVA devono avere piastrine, conteggio dei globuli bianchi ed emoglobina o ematocrito monitorati al basale e mensilmente per sei mesi dall’inizio della terapia e successivamente ogni 6-8 settimane. Se si verifica evidenza di soppressione del midollo osseo in un paziente che assume ARAVA, interrompere il trattamento con ARAVA ed eseguire una procedura accelerata di eliminazione del farmaco per ridurre la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di ARAVA, teriflunomide.

In qualsiasi situazione in cui viene presa la decisione di passare da ARAVA ad un altro agente antireumatico con un noto potenziale di soppressione ematologica, sarebbe prudente monitorare la tossicità ematologica, perché ci sarà sovrapposizione di esposizione sistemica ad entrambi i composti.

Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni a farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici

Rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica e reazioni a farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto ARAVA. Se un paziente che assume ARAVA sviluppa una di queste condizioni, interrompere il trattamento con ARAVA ed eseguire una procedura di eliminazione accelerata del farmaco.

Malignità e disturbi linfoproliferativi

Il rischio di malignità, in particolare di disturbi linfoproliferativi, è aumentato con l’uso di alcuni farmaci immunosoppressori. Nessun aumento apparente nell’incidenza di tumori maligni e disturbi linfoproliferativi è stato riportato negli studi clinici di ARAVA, ma sarebbero necessari dosaggi maggiori e studi a lungo termine per determinare se c’è un aumento del rischio di tumori maligni o disturbi linfoproliferativi con ARAVA.

Neuropatia periferica

Casi di neuropatia periferica sono stati riportati in pazienti che ricevevano ARAVA e in studi clinici con teriflunomide, il metabolita attivo della leflunomide. La maggior parte dei pazienti ha recuperato dopo la sospensione del trattamento, ma alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Età superiore ai 60 anni, farmaci neurotossici concomitanti e diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che assume ARAVA sviluppa una neuropatia periferica, considerare l’interruzione della terapia con ARAVA ed eseguire una procedura di eliminazione accelerata del farmaco.

Malattia polmonare interstiziale

La malattia polmonare interstiziale e il peggioramento della preesistente malattia polmonare interstiziale sono stati riportati durante il trattamento con ARAVA e sono stati associati ad esiti fatali. Il rischio di malattia polmonare interstiziale associata all’ARAVA è aumentato nei pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale. La malattia polmonare interstiziale è un disturbo potenzialmente fatale che può verificarsi acutamente in qualsiasi momento durante la terapia e ha una presentazione clinica variabile. La nuova insorgenza o il peggioramento dei sintomi polmonari, come tosse e dispnea, con o senza febbre associata, può essere un motivo per interrompere la terapia con ARAVA e per ulteriori indagini, se necessario. Se l’interruzione di ARAVA è necessaria, considerare di eseguire una procedura di eliminazione accelerata del farmaco. La vaccinazione con vaccini vivi non è comunque raccomandata. La lunga emivita del metabolita attivo di ARAVA deve essere considerata quando si contempla la somministrazione di un vaccino vivo dopo la sospensione di ARAVA.

Monitoraggio della pressione sanguigna

Negli studi controllati con placebo con il metabolita attivo di ARAVA, teriflunomide, sono stati osservati aumenti della pressione sanguigna in alcuni soggetti. La pressione sanguigna deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con ARAVA e monitorata periodicamente in seguito.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Nessuna evidenza di carcinogenicità è stata osservata in un biotest di 2 anni nei ratti a dosi orali di leflunomide fino alla dose massima tollerata di 6 mg/kg (circa 1/40 della massima esposizione umana alla teriflunomide systemicexposure basata sulla AUC). Tuttavia, i topi maschi in un biotest di 2 anni hanno esibito un’incidenza aumentata nel linfoma ad una dose orale di 15 mg/kg, il più alto dosestudiato (1,7 volte l’esposizione umana alla teriflunomide basata sull’AUC). I topi femmina, nello stesso studio, hanno esibito un’incidenza aumentata dose-correlata di adenomi broncoalveolari e carcinomi combinati a partire da 1.5 mg/kg (approximately1/10 l’esposizione umana di teriflunomide basata sull’AUC). Il significato dei risultati nei topi rispetto all’uso clinico di ARAVA non è noto.

Leflunomide non era mutageno nel test di Ames, nel test di sintesi del DNA programmato o nel test di mutazione del gene HGPRT. Inaddition, leflunomide non era clastogenico nel micronucleusassay del topo in vivo o nel test citogenico in vivo delle cellule del midollo osseo del criceto cinese.Tuttavia, la 4-trifluorometilanilina (TFMA), un metabolita minore della leflunomide, era mutageno nel test di Ames e nel test di mutazione genica HGPRT, ed era clastogeno nel test in vitro dell’aberrazione cromosomica delle cellule di criceto cinese.

Leflunomide non ha avuto effetti sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive nei ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 4,0 mg/kg (circa 1/30 dell’esposizione umana alla teriflunomide basata sull’AUC).

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Registro dell’esposizione in gravidanza

C’è un registro dell’esposizione in gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nelle donne esposte ad ARAVA durante la gravidanza. Gli operatori sanitari e i pazienti sono incoraggiati a segnalare le gravidanze chiamando il numero 1-877-311-8972 o visitando il sito http://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/.

Sommario dei rischi

ARAVA è controindicato per l’uso in donne in gravidanza a causa del potenziale di danno fetale. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione orale di leflunomide durante l’organogenesi ad una dose pari a 1/10 e equivalente alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) basata sull’AUC, rispettivamente nei ratti e nei conigli, ha causato teratogenicità (ratti e conigli) e embriogenicità (ratti). I dati del registro dell’esposizione in gravidanza non sono disponibili in questo momento per informare della presenza o dell’assenza di rischi associati al farmaco con l’uso di ARAVA durante la gravidanza. Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti di difetti di nascita maggiori è del 2-4% e di aborto spontaneo è del 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute. Se questo drugis usato durante la gravidanza, o se la paziente diventa incinta durante l’assunzione di thisdrug, interrompere il trattamento con ARAVA, informare il paziente del potenziale pericolo toa feto, ed eseguire la procedura di eliminazione accelerata della droga per achieveteriflunomide concentrazioni di meno di 0,02 mg/L (0.02 mcg/mL).

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Ridurre la concentrazione plasmatica del metabolita attivo, teriflunomide, istituendo una procedura di eliminazione accelerata del farmaco non appena viene rilevata una gravidanza può diminuire il rischio per il feto da ARAVA. La procedura di eliminazione accelerata del farmaco include la verifica che la concentrazione plasmatica di teriflunomide sia inferiore a 0,02 mg/L.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio sullo sviluppo embriofetale, in ratti gravidi a cui è stata somministrata leflunomide durante l’organogenesi dal 7° al 19° giorno di gestazione ad un dosaggio pari a circa 1/10 del MRHD (su base AUC ad una dose orale materna di 15 mg/kg), sono stati osservati effetti teratogeni, in particolare anoftalmia o microftalmia e idrocefalo interno. In queste condizioni di esposizione, la leflunomide ha anche causato una diminuzione del peso corporeo materno e un aumento dell’embrioletalità con una diminuzione del peso corporeo fetale per i feti sopravvissuti. In uno studio sullo sviluppo embriofetale, a coniglie gravide a cui è stato somministrato leflunomideduring organogenesis dal giorno di gestazione 6 al 18 a una dose approssimativamente equivalente all’MRHD (su una base AUC a una dose orale materna di 10 mg/kg), è stata osservata la scoperta ateratogenica di sternebre fuse e displastiche. Leflunomide non era teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi di circa 1/150 e 1/10 del MRHD, rispettivamente (su una base AUC alla dose orale materna di 1 mg/kg nei ratti e nei conigli).

In uno studio di sviluppo pre e post-natale, quando leflunomide femalerat sono state trattate a una dose che era circa 1/100 del theMRHD (su una base AUC a una dose materna di 1. 25 mg/kg) a partire da 14 daysbefore.25 mg/kg) a partire da 14 giorni prima dell’accoppiamento e continuando fino alla fine della lattazione, la prole ha mostrato una marcata (maggiore del 90%) diminuzione della sopravvivenza postnatale.

Allattamento

Riassunto dei rischi

Studi clinici sulla lattazione non sono stati condotti per valutare la presenza di ARAVA nel latte umano, gli effetti di ARAVA sul bambino allattato al seno o gli effetti di ARAVA sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse da ARAVA in un bambino allattato al seno, consigliare alla donna che allatta di interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con ARAVA.

Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

Arava può causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza. Avvisare le donne del potenziale rischio per il feto. Consigliare alle donne di informare immediatamente il loro fornitore di assistenza sanitaria se si verifica o si sospetta una gravidanza durante il trattamento. Le donne che ricevono il trattamento con ARAVA e che desiderano una gravidanza devono interrompere ARAVA e sottoporsi ad una procedura accelerata di eliminazione del farmaco per raggiungere concentrazioni di plasmateriflunomide inferiori a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL).

Test di gravidanza

Escludere la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo prima di iniziare il trattamento con ARAVA.

Contraccezione

Femmine

Avvisare le femmine con potenziale riproduttivo di usare un’efficace contraccezione durante il trattamento con ARAVA e durante la procedura di eliminazione del farmaco fino alla verifica che la concentrazione plasmatica di teriflunomide sia inferiore a 0..02 mg/L.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di ARAVA nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

La sicurezza e l’efficacia di ARAVA nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare (JIA) sono state valutate in un unico studio multicentrico, in doppio cieco, controllato in 94 pazienti pediatrici (randomizzazione 1:1) con artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare (JIA) come definita dall’American College of Rheumatology (ACR). In questa popolazione, il trattamento ARAVA non è risultato efficace.

La sicurezza di ARAVA è stata studiata in 74 pazienti con JIA a decorso poliarticolare di età compresa tra 3 e 17 anni (47 pazienti dallo studio controllato attivo e 27 da uno studio di sicurezza e farmacocinetica in aperto). Gli eventi avversi più comuni includevano dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, ulcere orali, infezioni del tratto respiratorio superiore, alopecia, rash, mal di testa e vertigini. Eventi avversi meno comuni includevano anemia, ipertensione e perdita di peso. Quattordici pazienti pediatrici hanno sperimentato aumenti di ALT e/o AST, nove tra 1,2 e 3 volte il limite superiore del normale, cinque tra 3 e 8 volte il limite superiore del normale.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti negli studi clinici controllati (trial 1, 2 e 3) di ARAVA, 234 soggetti avevano 65 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra questi soggetti e quelli più giovani, e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra gli anziani e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Depressione epatica

Studi dedicati all’effetto della depressione epatica sulla farmacocinetica della leflunomide non sono stati condotti. Data la necessità di tometabolizzare la leflunomide nelle specie attive, il ruolo del fegato nell’eliminazione/riciclaggio del farmaco e il possibile rischio di aumento della tossicità epatica, l’uso di ARAVA in pazienti con insufficienza epatica non è raccomandato.

Inadeguatezza renale

Studi specifici sull’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica della leflunomide non sono stati effettuati. Dato che i reni giocano un ruolo importante nell’eliminazione del farmaco, si deve usare cautela quando ARAVA viene somministrato a questi pazienti.