Jennifer Jason Leigh è nata Jennifer Lee Morrow a Los Angeles, California, figlia della scrittrice Barbara Turner e dell’attore Vic Morrow. Suo padre era di origine ebrea russa e sua madre di origine ebrea austriaca. È la sorella di Carrie Ann Morrow e sorellastra dell’attrice Mina Badie.
I genitori di Jennifer hanno divorziato quando lei aveva due anni. Jennifer ha lavorato nel suo primo film all’età di nove anni, in un ruolo non parlante per il film Death of a Stranger (The Spy Who Never Was (1976)). A 14 anni frequentò i workshop estivi di recitazione tenuti da Lee Strasberg e ottenne un ruolo nel film per la TV Disney Il magico mondo della Disney: The Young Runaways (1978), e a 16 anni riceve l’iscrizione allo Screen Actors Guild in un episodio della serie TV Baretta (1975). Jennifer ha recitato in diversi film per la TV e ha abbandonato la Pacific Palisades High School a sei settimane dal diploma per il suo ruolo principale nel film Eyes of a Stranger (1981). Il suo primo grande successo arriva come protagonista femminile in Fast Times at Ridgemont High (1982).
Jennifer è stata sposata con lo scrittore/regista Noah Baumbach dal 2005 al 2013, e i due hanno un figlio.