Definizione/Introduzione
La biodisponibilità si riferisce alla misura in cui una sostanza o un farmaco diventa completamente disponibile alla sua destinazione biologica prevista. Più precisamente, la biodisponibilità è una misura del tasso e della frazione della dose iniziale di un farmaco che raggiunge con successo il sito d’azione o il dominio del fluido corporeo da cui i bersagli previsti del farmaco hanno accesso senza ostacoli. Per scopi maggioritari, la biodisponibilità è definita come la frazione della forma attiva di un farmaco che raggiunge inalterata la circolazione sistemica. Questa definizione presuppone che il 100% del farmaco attivo che entra nella circolazione sistemica raggiunga con successo il sito di destinazione. Tuttavia, dovrebbe essere apprezzato che questa definizione non comprende i farmaci che non richiedono l’accesso alla circolazione sistemica per la funzione (cioè, alcuni farmaci topici). La biodisponibilità di questi farmaci è misurata da diversi parametri discussi altrove.
La biodisponibilità è parte integrante del paradigma della farmacocinetica. La farmacocinetica è lo studio del movimento dei farmaci attraverso il corpo ed è spesso rappresentata dall’acronimo ABCD che sta per somministrazione, biodisponibilità, clearance e distribuzione. La somministrazione si riferisce alla via e al dosaggio di un farmaco. La clearance è la forma attiva di un farmaco che viene rimossa dalla circolazione sistemica. La distribuzione misura quanto ampiamente un farmaco può viaggiare nei compartimenti fluidi del corpo; questa definizione presuppone che la distribuzione segua l’assorbimento se assunto per via orale.
La via di somministrazione (ROA) e la dose di un farmaco hanno un impatto significativo sia sul tasso che sull’estensione della biodisponibilità. La dose di un farmaco è indirettamente proporzionale alla sua biodisponibilità (Equazione 5). Per un farmaco con una biodisponibilità relativamente bassa, è necessaria una dose maggiore per superare la soglia minima di concentrazione efficace. Le varie vie di somministrazione contengono ciascuna una capacità unica di facilitare una certa concentrazione plasmatica del farmaco per un certo periodo di tempo. In molti casi, alterare la via di somministrazione richiede un’alterazione del dosaggio. Per esempio, un farmaco orale richiede il passaggio attraverso il sistema gastrointestinale (GI), che lo rende soggetto all’assorbimento intestinale e al metabolismo epatico di primo passaggio. Al contrario, si presume che un farmaco somministrato per via endovenosa (farmaco IV) sia immediatamente consegnato alla circolazione sistemica. Non richiede la considerazione dell’assorbimento o del metabolismo di primo passaggio per determinare il dosaggio adeguato.
La clearance del farmaco può essere pensata come i fattori metabolici ed escretori sul tasso e la misura in cui un farmaco attivo lascia la circolazione sistemica. La clearance è misurata dal tasso di eliminazione del farmaco diviso per la concentrazione plasmatica del farmaco. Il tasso di eliminazione del farmaco è classicamente categorizzato in un sistema binario. Un farmaco viene eliminato con una cinetica di primo ordine o di ordine zero. Nella cinetica di ordine zero, una quantità costante di un farmaco viene eliminata nel tempo indipendentemente dalla concentrazione plasmatica. Tuttavia, la cinetica di ordine zero implica che l’assorbimento e l’eliminazione possono saturarsi, portando potenzialmente alla tossicità. Nella cinetica del primo ordine, una frazione costante del farmaco viene eliminata in un periodo di tempo attraverso l’emivita intrinseca del farmaco. Inoltre, l’eliminazione del farmaco del primo ordine è esponenzialmente proporzionale alla concentrazione plasmatica (a differenza della cinetica dell’ordine zero). Questo implica che l’eliminazione del farmaco sarà esponenzialmente più alta quando c’è una maggiore concentrazione plasmatica del farmaco. Pertanto, i fornitori dovrebbero valutare quale categoria di eliminazione seguono i farmaci che prescrivono, in quanto ciò influenzerà la clearance e la biodisponibilità del farmaco. Per i farmaci che seguono una cinetica di primo ordine, l’accumulo può verificarsi se le dosi vengono somministrate troppo frequentemente. Questo potrebbe portare a conseguenze sovraterapeutiche non volute e ad effetti collaterali. Insieme, la biodisponibilità e la clearance possono essere usate per determinare la concentrazione allo stato stazionario di un farmaco. La concentrazione allo stato stazionario è il lasso di tempo in cui la concentrazione di un farmaco nel plasma è costante. Questo si verifica quando il tasso di un farmaco che raggiunge la circolazione sistemica è uguale al tasso di rimozione di un farmaco dalla circolazione sistemica. Quindi, le disparità nei fattori che influenzano la biodisponibilità dei rispettivi farmaci sono importanti da considerare quando si valuta l’efficacia terapeutica. I fattori che alterano la clearance del farmaco altereranno in modo affidabile la biodisponibilità e la concentrazione allo stato stazionario. Questo è il caso delle malattie renali che perturbano la capacità dei reni di eliminare i farmaci nelle urine. Qualsiasi grado di mancata eliminazione di un farmaco può aumentare la sua biodisponibilità mantenendo una concentrazione plasmatica di farmaco più grande di quella che ci si aspetterebbe normalmente nel tempo.
In contrasto con la biodisponibilità che misura il tasso e la misura in cui un farmaco attivo raggiunge il plasma della circolazione sistemica, la distribuzione è una misura del tasso e della misura in cui un farmaco viene consegnato ai vari compartimenti del corpo; acqua totale del corpo, volume intracellulare, volume extracellulare, volume del plasma e volume del sangue. I farmaci che sono in grado di avventurarsi in più compartimenti fluidi sono considerati in un modello di distribuzione multicompartimentale. I farmaci che si pensa si distribuiscano immediatamente nei loro domini bersaglio, e non si distribuiscono normalmente nei compartimenti periferici, sono considerati parte del modello monocompartimentale. Nel modello monocompartimentale, qualsiasi riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco viene assunta come risultato dell’eliminazione del farmaco. Il modello multicompartimentale è utile per tracciare il flusso del farmaco attraverso i compartimenti fluidi. Nel contesto di entrambi i modelli, la distribuzione è indicata come volume di distribuzione (Vd) poiché il volume è una metrica conveniente per compartimentare la distribuzione dei soluti, compresi i farmaci. Il volume di distribuzione può essere un indicatore importante dei cambiamenti nella biodisponibilità. Il volume di distribuzione può essere determinato istantaneamente dalla proporzione della quantità totale di un farmaco nel corpo rispetto alla concentrazione plasmatica del farmaco in un dato momento (Equazione 1):
Equazione 1:Vd = quantità totale di farmaco nel corpo ÷ concentrazione plasmatica del farmaco
Extrapolando dall’equazione, un farmaco con un Vd maggiore avrà una distribuzione maggiore al di fuori del compartimento centrale (circolazione sistemica del plasma). È importante considerare come l’ampiezza relativa del volume di distribuzione di un farmaco potrebbe influenzare la potenziale biodisponibilità del farmaco. Per illustrare, un farmaco che scorre facilmente attraverso più compartimenti potrebbe non essere ideale se l’intenzione è quella di massimizzare la concentrazione plasmatica del farmaco.
Tacit in come la biodisponibilità è classicamente definita è che un farmaco attivo somministrato per via endovenosa che viene consegnato direttamente nella circolazione sistemica produce una biodisponibilità del 100%. La biodisponibilità (F) di un farmaco somministrato attraverso altre vie di somministrazione può essere determinata dalla massa del farmaco consegnato al plasma divisa per la massa totale del farmaco somministrato (Equazione 2):
Equazione 2: F = massa del farmaco consegnato al plasma ÷ massa totale del farmaco somministrato
In contesti farmacologici, un grafico dell’area sotto la curva (AUC) traccia la concentrazione plasmatica di un farmaco sull’asse y rispetto al tempo successivo alla somministrazione del farmaco sull’asse x (esempio mostrato nella Figura 1). L’area sotto la curva è direttamente proporzionale all’assorbimento del farmaco. Ricordiamo che la biodisponibilità di qualsiasi farmaco somministrato per via endovenosa è teoricamente il 100%, o 1. Questo permette di calcolare comodamente la biodisponibilità dei farmaci non somministrati per via endovenosa. Dividendo l’area sotto la curva di un farmaco somministrato per via orale, per esempio, per l’area sotto la curva per la stessa dose di quello stesso farmaco somministrato per via endovenosa, si può calcolare con successo la biodisponibilità del farmaco orale.
La biodisponibilità può essere derivata da un grafico dell’area sotto la curva (AUC) (Equazione 3), che può essere osservato nella Figura 1 associata. Per scopi clinici, è importante capire concettualmente un grafico AUC.
Equazione 3: F = AUC per X via di somministrazione ÷ AUC per somministrazione IV
Quindi, la biodisponibilità è misurata su un intervallo continuo da 0 a 1 ma può essere rappresentata come una percentuale. Se aiuta, “F” può essere pensato come “frazione” perché la biodisponibilità è l’AUC di un farmaco non-IV dividendo la sua versione IV.