EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse sono anche discusse altrove nell’etichettatura:
- Sanguinamento
- Dispnea
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.
BRILINTA è stato valutato per la sicurezza in più di 32.000 pazienti.
Sanguinamento in PLATO (riduzione del rischio di eventi trombotici in ACS)
La figura 1 è un grafico del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore non-CABG.
Figura 1 : Stima di Kaplan-Meier del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore non CABG definito da PLATO (PLATO)
La frequenza di sanguinamento in PLATO è riassunta nelle tabelle 1 e 2. Circa la metà degli eventi di sanguinamento maggiore non-CABG si sono verificati nei primi 30 giorni.
Tabella 1 : Non-sanguinamenti non CABG (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
||
| n (%) pazienti con evento | n (%) pazienti con evento | ||
| PLATO Major + Minor | 713 (7.7) | 567 (6.2) | |
| Maggiore | 362 (3.9) | 306 (3.3) | |
| Fatale/pericolo di vita | 171 (1.9) | 151 (1.6) | |
| Fatale | 15 (0.2) | 16 (0,2) | |
| Emorragia intracranica (fatale/minaccia di vita) | 26 (0,3) | 15 (0.2) | |
| PLATO Emorragia minore: richiede un intervento medico per fermare o trattare l’emorragia. PLATO Emorragia maggiore: uno qualsiasi dei seguenti: fatale; intracranica; intrapericardica con tamponamento cardiaco; shock ipovolemico o ipotensione grave che richiede un intervento; significativamente invalidante (es, intraoculare con perdita permanente della vista); associata a una diminuzione dell’Hb di almeno 3 g/dl (o una diminuzione dell’ematocrito (Hct) di almeno il 9%); trasfusione di 2 o più unità. PLATO Emorragia maggiore, fatale/minacciosa: qualsiasi emorragia maggiore come descritto sopra e associata a una diminuzione dell’Hb di più di 5 g/dl (o una diminuzione dell’ematocrito (Hct) di almeno il 15%); trasfusione di 4 o più unità. Fatale: un evento emorragico che ha portato direttamente alla morte entro 7 giorni. * 90 mg BID |
|||
Nessun fattore demografico di base alterava il rischio relativo di sanguinamento con BRILINTA rispetto al clopidogrel.
In PLATO, 1584 pazienti sono stati sottoposti a chirurgia CABG. Le percentuali di quei pazienti che hanno sanguinato sono mostrate nella Figura 2 e nella Tabella 2.
Figura 2 : Emorragia ‘Major fatal/life-threatening’ legata al CABG per giorni dall’ultima dose di farmaco in studio alla procedura di CABG (PLATO)
L’asse X è i giorni dall’ultima dose di farmaco in studio prima della CABG.
Il protocollo PLATO raccomandava una procedura per sospendere il farmaco in studio prima del CABG o di altri interventi chirurgici importanti senza smascherare. Se la chirurgia era elettiva o non urgente, il farmaco di studio è stato interrotto temporaneamente, come segue: Se la pratica locale era quella di permettere agli effetti antipiastrinici di dissiparsi prima dell’intervento, le capsule (clopidogrel in cieco) venivano sospese 5 giorni prima dell’intervento e le compresse (ticagrelor in cieco) venivano sospese per un minimo di 24 ore e un massimo di 72 ore prima dell’intervento. Se la pratica locale era quella di eseguire l’intervento chirurgico senza attendere la dissipazione degli effetti antipiastrinici, le capsule e le compresse sono state negate 24 ore prima dell’intervento e l’uso di aprotinina o altri agenti emostatici è stato consentito. Se la pratica locale consisteva nell’utilizzare il monitoraggio IPA per determinare quando l’intervento poteva essere eseguito, sia le capsule che le compresse venivano sospese nello stesso momento e venivano seguite le consuete procedure di monitoraggio.
T Ticagrelor; C Clopidogrel.
Tabella 2 : CABG-related bleeding (PLATO)
| BRILINTA* N=770 |
Clopidogrel N=814 |
||
| n (%) pazienti con evento | n (%) pazienti con evento | ||
| PLATO Totale Maggiore | 626 (81.3) | 666 (81.8) | |
| Fatale/pericolo di vita | 337 (43.8) | 350 (43.0) | |
| Fatale | 6(0.8) | 7 (0.9) | |
| PLATO Emorragia maggiore: uno qualsiasi dei seguenti: fatale; intracranica; intrapericardica con tamponamento cardiaco; shock ipovolemico o ipotensione grave che richiede un intervento; significativamente invalidante (es, intraoculare con perdita permanente della vista); associata a una diminuzione dell’Hb di almeno 3 g/dl (o a un calo dell’ematocrito (Hct) di almeno il 9%); trasfusione di 2 o più unità. PLATO Emorragia maggiore, fatale/pericolosa: qualsiasi emorragia maggiore come descritto sopra e associata a una diminuzione dell’Hb di più di 5 g/dl (o a un calo dell’ematocrito (Hct) di almeno il 15%); trasfusione di 4 o più unità. * 90 mg BID |
|||
Quando la terapia antipiastrinica è stata interrotta 5 giorni prima del CABG, il sanguinamento maggiore si è verificato nel 75% dei pazienti trattati con BRILINTA e nel 79% con clopidogrel.
Altre reazioni avverse in PLATO
Le reazioni avverse che si sono verificate ad un tasso del 4% o più in PLATO sono indicate nella tabella 3.
Tabella 3 : Percentuale di pazienti che hanno riportato reazioni avverse nonreazioni avverse non emorragiche ad almeno il 4% o più in entrambi i gruppi e più frequentemente su BRILINTA (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
||
| Dizziness | 4.5 | 3.9 | |
| Nausea | 4.3 | 3.8 | |
| * 90 mg BID | |||
Sanguinamento In PEGASUS (Prevenzione secondaria nei pazienti con una storia di infarto del miocardio)
I risultati complessivi degli eventi emorragici nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 4.
Tabella 4 : Eventi di sanguinamento (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| Eventi / 1000 anni paziente | Eventi / 1000 anni paziente | |
| TIMI Major | 8 | 3 |
| Fatale | 1 | 1 |
| Emorragia intracranica emorragia | 2 | 1 |
| TIMI Major o Minor | 11 | 5 |
| TIMI Major: Emorragia fatale, O qualsiasi emorragia intracranica, O segni clinicamente evidenti di emorragia associati a un calo dell’emoglobina (Hgb) di ≥5 g/dl, o una caduta dell’ematocrito (Hct) di ≥15%. Fatale: Un evento emorragico che ha portato direttamente alla morte entro 7 giorni. TIMI Minor: Clinicamente evidente con diminuzione dell’emoglobina di 3-5 g/dL. * 60 mg BID |
||
Il profilo di sanguinamento di BRILINTA 60 mg rispetto alla sola aspirina era coerente in più sottogruppi predefiniti (es, per età, sesso, peso, razza, regione geografica, condizioni concomitanti, terapia concomitante, stent e storia medica) per eventi di sanguinamento TIMI Major e TIMI Major o Minor.
Altre reazioni avverse in PEGASUS
Le reazioni avverse che si sono verificate in PEGASUS a tassi del 3% o più sono indicate nella Tabella 5.
Tabella 5: Reazioni avverse non emorragiche riportate in >3.0% dei pazienti nel gruppo di trattamento con ticagrelor 60 mg (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| Dyspnea | 14.2% | 5,5% |
| Disperanza | 4,5% | 4,1% |
| Diarrea | 3,3% | 2.5% |
| * 60 mg BID | ||
Il sanguinamento in THEMIS (Prevenzione degli eventi CV maggiori in pazienti con CAD e diabete mellito di tipo 2)
La curva di Kaplan-Meier del tempo al primo evento di sanguinamento TIMI Major è presentato nella Figura 3.
Figura 3 : Time to first TIMI Major bleeding event (THEMIS)
T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Numero di pazienti
Gli eventi emorragici in THEMIS sono riportati di seguito nella Tabella 6.
Tabella 6 : Eventi di sanguinamento (THEMIS)
| BRILINTA N=9562 |
Placebo N=9531 |
||
| Eventi / 1000 anni paziente | Eventi / 1000 anni paziente | ||
| TIMI Maggiore | 9 | 4 | |
| TIMI Maggiore o Minore | 12 | 5 | |
| TIMI Maggiore o Minore o che richiede attenzione medica | 46 | 18 | |
| Emorragia fatale | 1 | 0 | |
| Emorragia intracranica emorragia | 3 | 2 |
Bradicardia
In un sottostudio Holter di circa 3000 pazienti nel PLATO, più pazienti avevano pause ventricolari con BRILINTA (6.0%) che con clopidogrel (3,5%) nella fase acuta; i tassi erano 2,2% e 1,6%, rispettivamente, dopo 1 mese. PLATO, PEGASUS e THEMIS hanno escluso i pazienti a maggior rischio di eventi bradicardici (ad es, pazienti con sindrome del seno malato, blocco AV di 2° o 3° grado, o sincope bradicardica e non protetti da pacemaker).
Anomalie di laboratorio
Acido urico sierico
In PLATO, i livelli di acido urico sierico sono aumentati di circa 0,6 mg/dl dal basale con BRILINTA 90 mg e di circa 0,2 mg/dl con clopidogrel. La differenza è scomparsa entro 30 giorni dall’interruzione del trattamento. Le segnalazioni di gotta non differivano tra i gruppi di trattamento in PLATO (0,6% in ogni gruppo).
In PEGASUS, i livelli sierici di acido urico sono aumentati di circa 0,2 mg/dl dal basale con BRILINTA 60 mg e nessun aumento è stato osservato con la sola aspirina. La gotta si è verificata più comunemente nei pazienti con BRILINTA che in quelli con la sola aspirina (1,5%, 1,1%). Le concentrazioni medie di acido urico nel siero sono diminuite dopo l’interruzione del trattamento.
Creatinina del siero
In PLATO, un >aumento del 50% dei livelli di creatinina del siero è stato osservato nel 7,4% dei pazienti che hanno ricevuto BRILINTA 90 mg rispetto al 5,9% dei pazienti che hanno ricevuto clopidogrel. Gli aumenti tipicamente non progredivano con il trattamento in corso e spesso diminuivano con la continuazione della terapia. L’evidenza della reversibilità alla sospensione è stata osservata anche in quelli con i maggiori aumenti durante il trattamento. I gruppi di trattamento in PLATO non differivano per gli eventi avversi gravi correlati alla funzione renale come l’insufficienza renale acuta, l’insufficienza renale cronica, la nefropatia tossica o l’oliguria.
In PEGASUS, la concentrazione di creatinina sierica è aumentata del >50% in circa il 4% dei pazienti che hanno ricevuto BRILINTA 60 mg, simile alla sola aspirina. La frequenza degli eventi avversi correlati alla funzione renale era simile per ticagrelor e l’aspirina da sola, indipendentemente dall’età e dalla funzione renale di base.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di BRILINTA. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico: La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) è stata riportata raramente con l’uso di BRILINTA. La TTP è una condizione grave che può verificarsi dopo una breve esposizione (<2 settimane) e richiede un trattamento tempestivo.
Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema.
Disturbi respiratori: Apnea centrale del sonno, respirazione di Cheyne-Stokes
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: Rash
Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Brilinta (Ticagrelor compresse per somministrazione orale)