FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Arformoterolo, l’enantiomero (R,R) del formoterolo, è un agonista selettivo a lunga durata d’azione del recettore beta2-adrenergico (beta2-agonista) che ha una potenza due volte maggiore del formoterolo racemico (che contiene entrambi gli enantiomeri (S,S) e (R,R)). L’enantiomero (S,S) è circa 1.000 volte meno potente come beta2-agonista rispetto all’enantiomero (R,R). Mentre è riconosciuto che i beta2-recettori sono i recettori adrenergici predominanti nel muscolo liscio bronchiale e beta1-recettori sono i recettori predominanti nel cuore, i dati indicano che ci sono anche beta2-recettori nel cuore umano che comprende il 10% al 50% dei recettori beta-adrenergici totali. La funzione precisa di questi recettori non è stata stabilita, ma sollevano la possibilità che anche i beta2-agonisti altamente selettivi possano avere effetti cardiaci.
Gli effetti farmacologici dei farmaci agonisti beta2-adrenergici, compreso l’arformoterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell’adenil ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione dell’adenosina trifosfato (ATP) in 3′,5′-adenosina monofosfato ciclico (AMP ciclico). L’aumento dei livelli intracellulari di AMP ciclico provoca il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l’inibizione del rilascio di mediatori di ipersensibilità immediata dalle cellule, specialmente dai mastociti.
I test in vitro mostrano che l’arformoterolo è un inibitore del rilascio di mediatori dei mastociti, come l’istamina e i leucotrieni, dal polmone umano. L’arformoterolo inibisce anche lo stravaso di albumina plasmatica indotto dall’istamina nelle cavie anestetizzate e inibisce l’afflusso di eosinofili indotto dagli allergeni nei cani con iperreattività delle vie aeree. La rilevanza di questi risultati in vitro e sugli animali per l’uomo non è nota.
Farmacodinamica
Sicurezza sistemica e relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
Gli effetti avversi predominanti dei beta2-agonisti inalati si verificano come risultato di un’eccessiva attivazione dei recettori beta-adrenergici sistemici. Gli effetti avversi più comuni possono includere tremore e crampi dei muscoli scheletrici, insonnia, tachicardia, diminuzione del potassio plasmatico e aumento del glucosio plasmatico.
Effetti sui livelli di potassio e di glucosio nel siero
Le variazioni del potassio nel siero e del glucosio nel siero sono state valutate in uno studio con dosi diverse di due volte al giorno (5 mcg, 15 mcg, o 25 mcg; 215 pazienti con BPCO) e una volta al giorno (15 mcg, 25 mcg, o 50 mcg; 191 pazienti con BPCO) della soluzione per inalazione BROVANA in pazienti con BPCO. A 2 e 6 ore dopo la dose alla settimana 0 (dopo la prima dose), sono stati osservati cambiamenti medi nel potassio sierico che vanno da 0 a -0.3 mEq/L nei gruppi della soluzione per inalazione BROVANA con cambiamenti simili osservati dopo 2 settimane di trattamento. Cambiamenti nei livelli medi di glucosio nel siero, che vanno da una diminuzione di 1,2 mg/dL ad un aumento di 32,8 mg/dL sono stati osservati per i gruppi di dosaggio della soluzione per inalazione BROVANA sia a 2 che a 6 ore dopo la dose, sia dopo la prima dose che dopo 14 giorni di trattamento quotidiano.
Elettrofisiologia
L’effetto di BROVANA Soluzione per Inalazione sull’intervallo QT è stato valutato in uno studio con dosi multiple di BROVANA Soluzione per Inalazione 5 mcg, 15 mcg, o 25 mcg due volte al giorno o 15 mcg, 25 mcg, o 50 mcg una volta al giorno per 2 settimane in pazienti con COPD. Le valutazioni ECG sono state eseguite al basale, al momento del picco di concentrazione plasmatica e durante l’intervallo di dosaggio. Sono stati impiegati diversi metodi di correzione della frequenza cardiaca, tra cui un metodo specifico per il soggetto e il metodo Fridericia.
Relativamente al placebo, il cambiamento medio nel QTc specifico per il soggetto in media nell’intervallo di dosaggio variava da -1,8 a 2,7 msec, indicando uno scarso effetto di BROVANA soluzione per inalazione sulla ripolarizzazione cardiaca dopo 2 settimane di trattamento. Il massimo cambiamento medio nel QTc specifico del soggetto per la soluzione per inalazione BROVANA 15 mcg due volte al giorno è stato di 17,3 msec, rispetto ai 15,4 msec del gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna correlazione apparente del QTc con la concentrazione plasmatica di arformoterolo.
Monitoraggio elettrocardiografico in pazienti con BPCO
L’effetto di diverse dosi di BROVANA soluzione per inalazione sul ritmo cardiaco è stato valutato utilizzando il monitoraggio Holter di 24 ore in due studi di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo su 1.456 pazienti con BPCO (873 hanno ricevuto BROVANA soluzione per inalazione a 15 o 25 mcg due volte al giorno o 50 mcg una volta al giorno; 293 hanno ricevuto placebo; 290 hanno ricevuto salmeterolo). Il monitoraggio Holter di 24 ore si è verificato una volta al basale, e fino a 3 volte durante il periodo di trattamento di 12 settimane. I tassi di nuove aritmie cardiache non presenti al basale durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane erano simili (circa 33-34%) per i pazienti che hanno ricevuto BROVANA soluzione per inalazione 15 mcg due volte al giorno rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. C’è stato un aumento, correlato alla dose, di nuove aritmie emergenti dal trattamento nei pazienti che hanno ricevuto BROVANA soluzione per inalazione 25 mcg due volte al giorno e 50 mcg una volta al giorno, rispettivamente 37,6% e 40,1%. Le frequenze di nuovi eventi di tachicardia ventricolare non sostenuta (3-10 battiti) e sostenuta ( > 10 battiti) sono state del 7,4% e 1,1% in BROVANA Soluzione per inalazione 15 mcg due volte al giorno e 6,9% e 1,0% nel placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto BROVANA Inhalation Solution 25 mcg due volte al giorno e 50 mcg una volta al giorno, le frequenze di tachicardia ventricolare non sostenuta (6,2% e 8,2%, rispettivamente) e sostenuta (1,0% e 1,0%, rispettivamente) erano simili. Cinque casi di tachicardia ventricolare sono stati riportati come eventi avversi (1 in BROVANA soluzione per inalazione 15 mcg due volte al giorno e 4 nel placebo), con due di questi eventi che hanno portato all’interruzione del trattamento (2 nel placebo).
Non ci sono stati casi di fibrillazione atriale/flutter al basale osservati sul monitoraggio Holter delle 24 ore nei pazienti trattati con BROVANA soluzione per inalazione 15 mcg due volte al giorno o placebo. Una nuova fibrillazione/flutter atriale emergente dal trattamento si è verificata nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto BROVANA soluzione per inalazione 15 mcg due volte al giorno e nello 0,3% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. C’è stato un aumento correlato alla dose nella frequenza di fibrillazione atriale/flutter riportato nei gruppi di dosi di BROVANA soluzione per inalazione 25 mcg due volte al giorno e 50 mcg una volta al giorno, rispettivamente dello 0,7% e 1,4%. Due casi di fibrillazione atriale/flutter sono stati riportati come eventi avversi (1 in BROVANA Inhalation Solution 15 mcg due volte al giorno e 1 nel placebo).
Aumenti correlati alla dose nella variazione massima media della frequenza cardiaca nelle 12 ore dopo la somministrazione sono stati osservati anche dopo 12 settimane di dosaggio con BROVANA Inhalation Solution 15 mcg due volte al giorno (8,8 bpm), 25 mcg due volte al giorno (9.9 bpm) e 50 mcg una volta al giorno (12 bpm) rispetto al placebo (8.5 bpm).
Tachifilassi/Tolleranza
La tolleranza agli effetti dei beta-agonisti per via inalatoria può verificarsi con un uso cronico regolarmente programmato.
In due studi clinici controllati con placebo in pazienti con BPCO che hanno coinvolto circa 725 pazienti in ciascuno, l’efficacia complessiva di BROVANA soluzione per inalazione è stata mantenuta per tutta la durata delle 12 settimane di sperimentazione. Tuttavia, la tolleranza all’effetto broncodilatatore della soluzione per inalazione BROVANA è stata osservata dopo 6 settimane di dosaggio, come misurato da una diminuzione del FEV1 di base. Il miglioramento del FEV1 alla fine dell’intervallo di dosaggio di 12 ore è diminuito di circa un terzo (22,1% di miglioramento medio dopo la prima dose rispetto al 14,6% alla settimana 12). La tolleranza all’effetto broncodilatatore trough FEV1 di BROVANA soluzione per inalazione non era accompagnata da altre manifestazioni cliniche di tolleranza in questi studi.
Farmacocinetica
La farmacocinetica (PK) di arformoterolo è stata studiata in soggetti sani, soggetti anziani, soggetti con insufficienza renale ed epatica e pazienti con BPCO dopo la nebulizzazione della dose terapeutica raccomandata e dosi fino a 96 mcg.
Assorbimento
Nei pazienti con BPCO a cui sono stati somministrati 15 mcg di arformoterolo ogni 12 ore per 14 giorni, la concentrazione plasmatica media di picco allo stato stazionario (R,R)-formoterolo (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-12h) erano rispettivamente 4,3 pg/mL e 34,5 pg-hr/mL. Il tempo mediano di concentrazione plasmatica di picco allo stato stazionario (R,R)-formoterolo (tmax) è stato osservato circa mezz’ora dopo la somministrazione del farmaco.
L’esposizione sistemica a (R,R)-formoterolo è aumentata linearmente con la dose in pazienti con BPCO dopo dosi di arformoterolo di 5 mcg, 15 mcg, o 25 mcg due volte al giorno per 2 settimane o 15 mcg, 25 mcg, o 50 mcg una volta al giorno per 2 settimane.
In uno studio crossover in pazienti con BPCO, quando arformoterolo 15 mcg soluzione per inalazione e 12 e 24
In uno studio crossover in pazienti con BPCO, quando arformoterolo 15 mcg soluzione per inalazione e 12 e 24 mcg formoterolo fumarato polvere per inalazione (Foradil® Aerolizer®) sono stati somministrati due volte al giorno per 2 settimane, l’indice di accumulo era di circa 2.5 basato sulle concentrazioni plasmatiche (R,R)-formoterolo in tutti e tre i trattamenti. Allo stato stazionario, le medie geometriche dell’esposizione sistemica (AUC0-12h) al (R,R)-formoterolo dopo 15 mcg di arformoterolo soluzione per inalazione e 12 mcg di formoterolo fumarato in polvere per inalazione erano 39,33 pg-hr/mL e 33,93 pg-hr/mL, rispettivamente (rapporto 1,16; 90% CI 1,00, 1,35), mentre le medie geometriche della Cmax erano 4,30 pg/mL e 4.75 pg/mL, rispettivamente (rapporto 0,91; 90% CI 0,76, 1,09).
In uno studio su pazienti con asma, il trattamento con arformoterolo 50 mcg con pre e post trattamento con carbone attivo ha portato a una diminuzione media geometrica di (R,R)-formoterolo AUC0-6h del 27% e C del 23% rispetto al trattamento con arformoterolo 50 mcg da solo. Questo suggerisce che una parte sostanziale dell’esposizione sistemica al farmaco è dovuta all’assorbimento polmonare.
Distribuzione
Il legame dell’arformoterolo alle proteine plasmatiche umane in vitro era del 52-65% a concentrazioni di 0,25, 0,5 e 1,0 ng/mL di arformoterolo radiomarcato. Le concentrazioni di arformoterolo usate per valutare il legame alle proteine plasmatiche erano superiori a quelle raggiunte nel plasma dopo l’inalazione di dosi multiple di 50 mcg di arformoterolo.
Metabolismo
Studi di profiling in vitro in epatociti e microsomi epatici hanno dimostrato che l’arformoterolo viene metabolizzato principalmente per coniugazione diretta (glucuronidazione) e secondariamente per O-demetilazione. Almeno cinque isozimi umani di uridina difosfoglucuronosiltransferasi (UGT) catalizzano la glucuronidazione dell’arformoterolo in vitro. Due isozimi del citocromo P450 (CYP2D6 e secondariamente CYP2C19) catalizzano l’O-demetilazione dell’arformoterolo.
L’arformoterolo è stato quasi interamente metabolizzato dopo la somministrazione orale di 35 mcg di arformoterolo radiomarcato in otto soggetti sani. La coniugazione diretta dell’arformoterolo con l’acido glucuronico era la via metabolica principale. La maggior parte del materiale legato al farmaco nel plasma e nelle urine era sotto forma di glucuronide o coniugati di solfato di arformoterolo. O-Desmetilazione e coniugati del metabolita Odesmethyl erano metaboliti relativamente minori che rappresentavano meno del 17% della dose recuperata nelle urine e nelle feci.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una singola dose orale di arformoterolo radiomarcato a otto soggetti maschi sani, il 63% della dose radioattiva totale è stata recuperata nelle urine e l’11% nelle feci entro 48 ore. Un totale dell’89% della dose radioattiva totale è stato recuperato entro 14 giorni, con il 67% nelle urine e il 22% nelle feci. Circa l’1% della dose è stato recuperato come arformoterolo invariato nelle urine nel corso dei 14 giorni. La clearance renale era di 8,9 L/hr per l’arformoterolo invariato in questi soggetti.
In pazienti con BPCO a cui sono stati somministrati 15 mcg di arformoterolo per via inalatoria due volte al giorno per 14 giorni, l’emivita terminale media dell’arformoterolo era di 26 ore.
Popolazioni speciali
Gender
Un’analisi PK della popolazione ha indicato che non c’era alcun effetto del genere sulla farmacocinetica dell’arformoterolo.
Race
L’influenza della razza sulla farmacocinetica dell’arformoterolo è stata valutata usando un’analisi PK della popolazione e dati da soggetti sani. Non c’è stato alcun impatto clinicamente significativo della razza sul profilo farmacocinetico dell’arformoterolo.
Geriatrico
Il profilo farmacocinetico dell’arformoterolo in 24 soggetti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) è stato confrontato con una coorte più giovane di 24 soggetti (18-45 anni) che erano abbinati per peso corporeo e sesso. Non sono state osservate differenze significative nell’esposizione sistemica (AUC e Cmax) quando i due gruppi sono stati confrontati.
Pediatrico
La farmacocinetica di arformoterolo non è stata studiata in soggetti pediatrici.
Depressione epatica
Il profilo farmacocinetico di arformoterolo è stato valutato in 24 soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave. L’esposizione sistemica (C e AUC) all’arformoterolo è aumentata da 1,3 a 2,4 volte nei soggetti con insufficienza epatica rispetto a 16 soggetti di controllo sani abbinati demograficamente. Non è stata osservata una chiara relazione tra l’esposizione al farmaco e la gravità della compromissione epatica. BROVANA soluzione per inalazione deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica.
Malattia renale
L’impatto della malattia renale sulla farmacocinetica di arformoterolo è stato studiato in 24 soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave. L’esposizione sistemica (AUC e Cmax) all’arformoterolo era simile nei pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani di controllo demograficamente abbinati.
Interazione farmaco-farmaco
Quando la paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, è stata co-somministrata con BROVANA soluzione per inalazione allo steady-state, l’esposizione a entrambi i farmaci non è stata alterata. Gli aggiustamenti del dosaggio di BROVANA soluzione per inalazione non sono necessari quando il farmaco viene somministrato in concomitanza con potenti inibitori del CYP2D6.
Arformoterolo non ha inibito gli enzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, o CYP4A9/11 a concentrazioni > 1.000 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco previste dopo una dose terapeutica.
Farmacogenomica
L’arformoterolo viene eliminato attraverso l’azione di molteplici enzimi di metabolizzazione dei farmaci. La glucuronidazione diretta dell’arformoterolo è mediata da diversi enzimi UGT ed è la via di eliminazione primaria. La O-desmetilazione è una via secondaria catalizzata dagli enzimi CYP CYP2D6 e CYP2C19. In soggetti altrimenti sani con ridotta attività enzimatica del CYP2D6 e/o UGT1A1, non vi è stato alcun impatto sull’esposizione sistemica all’arformoterolo rispetto ai soggetti con attività enzimatica CYP2D6 e/o UGT1A1 normale.
Tossicologia E/O Farmacologia Animale
Farmacologia Animale
Negli studi sugli animali che indagano i suoi effetti cardiovascolari, l’arformoterolo ha indotto aumenti dose-dipendenti della frequenza cardiaca e diminuzioni della pressione sanguigna coerenti con la sua farmacologia come agonista betaadrenergico. Nei cani, a esposizioni sistemiche più alte di quelle previste clinicamente, l’arformoterolo ha anche indotto effetti farmacologici esagerati di un agonista beta-adrenergico sulla funzione cardiaca misurata dall’elettrocardiogramma (tachicardia sinusale, battiti prematuri atriali, battiti di fuga ventricolari, PVCs).
Studi in animali da laboratorio (minipig, roditori e cani) hanno dimostrato la comparsa di aritmie e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi miocardica) quando i beta-agonisti e le metilxantine sono somministrati contemporaneamente. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.
Studi di tossicologia riproduttiva
L’arformoterolo ha dimostrato di essere teratogeno nei ratti sulla base dei risultati di omphalocele (ernia ombelicale), una malformazione, a dosi orali di 1 mg/kg e oltre (esposizione AUC circa 370 volte l’esposizione degli adulti alla massima dose giornaliera raccomandata per inalazione). Un aumento della perdita di cuccioli alla nascita e durante l’allattamento e una diminuzione del peso dei cuccioli sono stati osservati nei ratti a dosi orali di 5 mg/kg e oltre (esposizione AUC circa 1100 volte l’esposizione degli adulti alla dose massima giornaliera raccomandata per l’inalazione). Ritardi nello sviluppo sono stati evidenti con una dose orale di 10 mg/kg (esposizione AUC circa 2400 volte l’esposizione degli adulti alla dose massima giornaliera raccomandata per inalazione).
L’arformoterolo ha dimostrato di essere teratogeno nei conigli sulla base dei risultati di malposizione del rene destro, una malformazione, a dosi orali di 20 mg/kg e oltre (esposizione AUC circa 8400 volte l’esposizione degli adulti alla dose massima giornaliera raccomandata per inalazione). Malformazioni tra cui brachidattilia, aorta bulbosa e cisti epatiche sono state osservate a dosi di 40 mg/kg e oltre (circa 22.000 volte la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione negli adulti su base mg/m²). Malformazioni tra cui adattilia, disgenesi lobulare del polmone e difetto del setto interventricolare sono state osservate a 80 mg/kg (circa 43.000 volte la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione negli adulti su base mg/m²). L’embrioletalità è stata osservata a 80 mg/kg/giorno (circa 43.000 volte la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione negli adulti su base mg/m²). Una diminuzione del peso corporeo dei cuccioli è stata osservata a dosi di 40 mg/kg/giorno e oltre (circa 22.000 volte la dose massima giornaliera raccomandata per inalazione negli adulti su una base di mg/m²). Non ci sono stati risultati teratogeni nei conigli con dosi orali di 10 mg/kg e inferiori (esposizione AUC circa 4900 volte l’esposizione degli adulti alla dose massima giornaliera raccomandata per inalazione).
Studi clinici
Sperimentazioni sulla BPCO negli adulti
BROVANA (arformoterolo tartrato) soluzione per inalazione è stato studiato in due studi identici, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo e attivi, randomizzati, multicentrici, a gruppi paralleli, condotti negli Stati Uniti (Studio clinico A e Studio clinico B). Un totale di 1.456 pazienti adulti (età compresa tra: 34-89 anni; età media: 63 anni; sesso: 860 maschi e 596 femmine) con BPCO che avevano un FEV1 medio di 1,3 L (42% del previsto) sono stati arruolati nei due studi clinici. La distribuzione razziale/etnica in questi due studi includeva 1383 caucasici, 49 neri, 10 asiatici e 10 ispanici, e 4 pazienti classificati come Altri. La diagnosi di BPCO era basata su una precedente diagnosi clinica di BPCO, una storia di fumo (maggiore di 15 pacchetti-anno), età (almeno 35 anni), risultati spirometrici (FEV1 ≤ 65% del valore previsto e > 0,70 L, e un rapporto FEV1 / capacità vitale forzata (FVC) ≤ 70%). Circa l’80% dei pazienti in questi studi ha avuto una reversibilità del broncodilatatore, definita come un aumento del 10% o più nella FEV dopo l’inalazione di 2 attuazioni (180 mcg di albuterolo racemico da un inalatore a dosaggio dosato). Entrambi gli studi hanno confrontato BROVANA soluzione per inalazione 15 mcg due volte al giorno (288 pazienti), 25 mcg due volte al giorno (292 pazienti), 50 mcg una volta al giorno (293 pazienti) con placebo (293 soggetti). Entrambi gli studi includevano salmeterolo per inalazione, 42 mcg due volte al giorno come comparatore attivo (290 pazienti).
In entrambi gli studi di 12 settimane, la soluzione per inalazione BROVANA 15 mcg due volte al giorno ha portato ad un cambiamento statisticamente significativo di circa l’11% nel FEV1 medio (come misurato dal cambiamento percentuale dal FEV1 di base dello studio alla fine dell’intervallo di dosaggio nelle 12 settimane di trattamento, l’endpoint primario di efficacia) rispetto al placebo. Rispetto a BROVANA soluzione per inalazione 15 mcg due volte al giorno, BROVANA soluzione per inalazione 25 mcg due volte al giorno e 50 mcg una volta al giorno non ha fornito sufficiente beneficio aggiuntivo su una varietà di endpoint, tra cui FEV1, per sostenere l’uso di dosi più elevate. I grafici del cambiamento medio nei valori di FEV1 ottenuti nelle 12 ore dopo la somministrazione per il gruppo della soluzione per inalazione BROVANA 15 mcg due volte al giorno e per il gruppo placebo sono forniti nelle figure 1 e 2 per lo studio clinico A, di seguito. I grafici includono il cambiamento medio di FEV1 osservato dopo la prima dose e dopo 12 settimane di trattamento. I risultati dello studio clinico B erano simili.
Figura 1: Variazione media della FEV nel tempo per lo studio clinico A alla settimana 0 (giorno 1)
Figura 2 : Variazione media della FEV nel tempo per lo studio clinico A alla settimana 12
BROVANA soluzione per inalazione 15 mcg due volte al giorno ha migliorato significativamente la broncodilatazione rispetto al placebo nelle 12 ore dopo la somministrazione (FEV1 AUC0-12h). Questo miglioramento è stato mantenuto durante il periodo di studio di 12 settimane.
Dopo la prima dose di BROVANA soluzione per inalazione 15 mcg, il tempo mediano all’inizio della broncodilatazione, definito da un aumento del FEV1 del 15%, si è verificato a 6,7 min. Quando definito come un aumento del FEV1 del 12% e 200 mL, il tempo di insorgenza della broncodilatazione era di 20 min dopo la somministrazione. Il picco dell’effetto broncodilatatore è stato generalmente osservato entro 1-3 ore dalla somministrazione.
In entrambi gli studi clinici, rispetto al placebo, i pazienti trattati con BROVANA soluzione per inalazione hanno dimostrato miglioramenti nel picco di flusso espiratorio, nell’uso di ipratropio supplementare e di albuterolo di soccorso.