Nonostante i progressi nelle procedure di screening e l’uso della terapia adiuvante, circa il 50% dei pazienti con cancro colorettale alla fine svilupperà la malattia metastatica. La sopravvivenza libera da malattia a lungo termine può essere raggiunta nel 25% – 40% dei pazienti selezionati che si sottopongono a resezione di metastasi epatiche o polmonari. Per tutti gli altri pazienti, il trattamento è palliativo. Per decenni, il 5-fluorouracile è stato l’unico farmaco disponibile per il cancro colorettale; quindi, sono stati eseguiti numerosi studi che hanno utilizzato vari schemi di somministrazione e agenti modulanti per migliorare l’efficacia terapeutica. L’aggiunta di leucovorina al 5-FU migliora la risposta ma non la sopravvivenza. Gli schemi di infusione alterano il profilo di tossicità ma hanno un impatto trascurabile sulla sopravvivenza. L’irinotecan è stato il primo nuovo farmaco a dimostrare attività nel cancro colorettale. E’ stato usato inizialmente in seconda linea, dove ha dimostrato di migliorare la qualità della vita e la sopravvivenza rispetto alle migliori cure di supporto o al 5-FU infusionale. Recentemente, l’irinotecan è stato incorporato nel trattamento di prima linea del cancro colorettale metastatico in combinazione con 5-FU e leucovorin; questa combinazione migliora la sopravvivenza di circa 3 mesi. Un’attenta selezione dei pazienti e l’aderenza a rigorosi aggiustamenti della dose sono essenziali per prevenire una tossicità significativa quando i pazienti sono trattati con questo regime. La fluoropirimidina orale capecitabina è stata recentemente approvata per il trattamento di prima linea dei pazienti con cancro colorettale che non sono candidati adeguati per la terapia combinata. L’oxaliplatino, un nuovo platino DACH (diaminocicloesano) con attività definita nel cancro colorettale, è approvato per questa malattia in Europa ed è in fase di sperimentazione clinica di fase III negli Stati Uniti. Altri farmaci con attività potenziale nel cancro colorettale includono raltitrexed, pemetrexed disodium, e l’analogo dell’epotilone BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb, New York, NY). Nuovi citostatici con attività promettente nel cancro colorettale sono in fase di valutazione negli studi clinici, compresi gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico, come IMC-C225 (Imclone Systems, New York, NY) e ZD1839 (AstraZeneca, Londra, UK), inibitori dell’angiogenesi come bevacizumab e SU5416 (Sugen, San Francisco, CA), e vaccini come CEAVac (Titan Pharmaceuticals, San Francisco, CA). Per quei pazienti la cui malattia è localizzata al fegato, c’è anche un ruolo emergente per le terapie locali, tra cui la criochirurgia, l’ablazione a radiofrequenza, la chemioterapia infusionale nell’arteria epatica e la resezione. L’emergere di questi nuovi farmaci e di nuove modalità interventistiche ha permesso ai medici che trattano il cancro colorettale di andare oltre il 5-FU.