Sviluppato oltre 70 anni fa come agente chemioterapico anti-folato, il metotrexato (MTX) è una ‘medicina essenziale’ dell’OMS che è ora ampiamente impiegata come trattamento di prima linea nelle malattie autoimmuni e infiammatorie come l’artrite reumatoide (RA), la psoriasi e la malattia di Crone. Quando vengono utilizzati per queste malattie, i pazienti assumono tipicamente una bassa dose settimanale di MTX – una terapia che fornisce un efficace controllo infiammatorio a decine di milioni di persone in tutto il mondo. Anche se indubbiamente efficace, la nostra comprensione del meccanismo d’azione antinfiammatorio di MTX a bassa dose è incompleta. In particolare, il dogma a lungo sostenuto che questo farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) agisce attraverso la via dei folati non sembra reggere all’esame. Recentemente, MTX è stato identificato come un inibitore dell’attività della via JAK/STAT, un suggerimento supportato da molte prove indipendenti. È interessante notare che la via JAK/STAT è centrale sia per il sistema infiammatorio che per quello immunitario ed è una via già presa di mira da altri trattamenti dell’AR. Suggeriamo che l’attività DMARD di MTX è probabilmente mediata in gran parte dalla sua inibizione della segnalazione della via JAK/STAT mentre molti dei suoi effetti collaterali sono probabilmente associati alla via dei folati. Questa comprensione del meccanismo d’azione di MTX apre la possibilità di riproporre questo farmaco a basso costo, sicuro ed efficace per il trattamento di altre malattie associate al percorso JAK/STAT.