Current Trends Birth Defects Caused by Isotretinoin — New Jersey

Zwischen Juni 1983 und Januar 1987 wurden in New Jersey vier Säuglinge mit Isotretinoinembryopathie geboren. Bei der Isotretinoin-Embryopathie handelt es sich um schwere Geburtsfehler, die mit einer Ersttrimester-Exposition gegenüber dem synthetischen Retinoid Isotretinoin (AccutaneTM*, Roche Laboratories, A Division of Hoffmann-La Roche, Inc.) in Verbindung gebracht werden, das zur Behandlung von schwerer, widerspenstiger zystischer Akne eingesetzt wird. Zwei der Fälle wurden dem NewJersey Birth Defects Registry gemeldet. Ein dritter Fall wurde in der pädiatrischen Literatur beschrieben (1). Der vierte Fall wurde durch einen Ateratologen identifiziert, der derzeit Fälle von Isotretinoin-Embryopathie in den Vereinigten Staaten untersucht (Massachusetts General Hospital, unveröffentlichte Daten). Diese Fälle ähneln einer größeren Anzahl von Fällen, die der Food and Drug Administration (FDA) aus allen Gebieten der Vereinigten Staaten gemeldet wurden.

Fall 1: Im Juni 1983 wurde ein 1.260 g schwerer weiblicher Säugling in der 30. Schwangerschaftswoche von einer 22-jährigen Frau geboren, die zuvor nicht schwanger war. Die Frau hatte Isotretinoin für 8 Tage eingenommen, als sie in der 4. bis 6. Schwangerschaftswoche war. Die Isotretinoin-Behandlung wurde abgesetzt, als die Frau erfuhr, dass sie schwanger war. Bei der Geburt hatte der Säugling Mikrozephalie, beidseitigen Mikrophthalmus und beidseitige rudimentäre Pinnae. Sie starb am 28. Lebenstag. Die postmortale Untersuchung ergab eine Lissenzephalie, rudimentäre Ohrmuscheln, einen Vorhofseptumdefekt, einen Ventrikelseptumdefekt, einen offenen Ductus arteriosus und einen unterbrochenen Aortenbogen (1).

Fall 2: Im Juni 1985 wurde ein männlicher Säugling mit einem Gewicht von 2.760 g von einer 22-jährigen Frau geboren, die in den ersten Schwangerschaftswochen Isotretinoin eingenommen hatte. Sie war über das Risiko von medikamenteninduzierten Geburtsfehlern aufgeklärt worden und hatte sich entschieden, die Schwangerschaft zu Ende zu führen. Das Kind hatte eine Mikrognathie, Gesichtsdysmorphismus, fehlende Ohrläppchen, eine Dandy-Walker-Fehlbildung sowie eine Hör- und Sehbehinderung und ist nun schwer geistig behindert und entwicklungsverzögert und benötigt institutionelle Pflege.

Fall 3: Im September 1986 wurde ein männlicher Säugling in der 27. Schwangerschaftswoche von einer Frau geboren, die im zweiten Schwangerschaftsmonat Isotretinoin eingenommen hatte. Der Säugling hatte dysplastische äußere Ohren und einen Hydrocephalus, der mit einem ventrikulo-peritonealen Shunt behandelt wurde. Es wird angenommen, dass diese Anomalie auf eine intraventrikuläre Blutung während der frühen Neugeborenenperiode zurückzuführen ist.

Fall 4: Im Januar 1987 wurde ein voll ausgetragener männlicher Säugling mit einem Gewicht von 3.558 g mit dysplastischen Ohren und Hörverlust geboren. Seine Mutter war im ersten Trimester der Schwangerschaft mit Isotretinoin behandelt worden.

Bericht von: M. Knapp, MSN, RN, Special Child Health Svcs und NewJersey Birth Defects Registry; New Jersey State Dept of Health. BirthDefects and Genetic Diseases Br, Div of Birth Defects andDevelopmental Disabilities, Center for Environmental Health and InjuryControl, CDC.

Redaktionelle Anmerkung

Redaktionelle Anmerkung:

Isotretinoin wurde als Teratogen für Tiere erkannt, bevor es im September 1982 erstmals auf den Markt kam. Es wurde daher von der FDA als Kategorie X, kontraindiziert für die Verwendung während der Schwangerschaft, eingestuft. Ein entsprechender Hinweis war in der Packungsbeilage enthalten.

Im Juni 1983 wurde der FDA und der Öffentlichkeit über die Teratogenität beim Menschen berichtet (2). Spätere Berichte haben einen starken Zusammenhang zwischen einer charakteristischen Gruppe von Geburtsfehlern und der Exposition gegenüber Isotretinoin während der ersten Schwangerschaftswochen dokumentiert (3,4). Zu diesen Defekten gehören Fehlbildungen der äußeren Ohren, Gaumenspalten, Mikrognathie, konotrunkale Herzfehler, Ventrikelseptumdefekte, Aortenbogenfehlbildungen und bestimmte Hirnfehlbildungen (3). In einer prospektiven Nachfolgestudie führten acht von 36 Schwangerschaften, die gegenüber Isotretinoin exponiert waren, zu Spontanaborten im ersten Trimester; vier führten zu lebend geborenen Kindern mit mindestens einer größeren Fehlbildung; eines zu einer missgebildeten Totgeburt; und 23 zu Kindern ohne größere Fehlbildungen (3). Diese Studie fand ein relatives Risiko von25,6 (95 % Konfidenzintervall, 11,4 bis 57,5) für die mit der Isotretinoin-Embryopathie assoziierten Defekte.

Beim Menschen wurden nach pränataler Exposition gegenüber Etretinat (TegisonTM**, Roche Laboratories, A Division of Hoffmann-La Roche, Inc.), einem im Oktober 1986 zugelassenen Medikament zur Behandlung von schwerer, rezidivierender Psoriasis, ebenfalls Missbildungen beobachtet (2). Etretinat trägt ebenfalls die Kennzeichnung der Kategorie X. Messbare Serumkonzentrationen dieses Medikaments wurden mehr als 2 Jahre nach Beendigung der Therapie dokumentiert (5), und das Risiko der Teratogenität kann sich über einen unbestimmten Zeitraum nach der Therapie erstrecken (6).

Die Isotretinoin-Embryopathie ist ein vermeidbares Syndrom, und die Anzahl der Kinder, die mit diesen Problemen geboren werden, kann reduziert werden, wenn die Richtlinien befolgt werden, die gemeinsam von der FDA und dem Hersteller, Hoffmann-La Roche, Inc. Diese Informationen werden in Form von Packungsbeilagen und Beipackzetteln verteilt. Aktuelle Informationen für die Verschreibung von AccutaneTM und TegisonTM wurden in der Physicians‘ Desk Reference von 1988 veröffentlicht (7). Nachfolgend eine Zusammenfassung dieser Richtlinien:

1. Isotretinoin und Etretinat sollten nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder während der Einnahme des Arzneimittels schwanger werden können.

2. Eine Schwangerschaft sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden. Diese Vorsichtsmaßnahme kann am besten dadurch erreicht werden, dass ein negativer Schwangerschaftstest nicht länger als 2 Wochen vor Therapiebeginn durchgeführt wird und die Therapie am zweiten oder dritten Tag der nächsten normalen Menstruation der Patientin beginnt.

3. Eine wirksame Form der Empfängnisverhütung sollte für mindestens 1 Monat vor Beginn der Therapie angewendet werden.

4. Frauen, die Isotretinoin erhalten haben, sollten für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung weiterhin eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.

5. Der Zeitraum, in dem eine Schwangerschaft nach Absetzen der Behandlung vermieden werden muss, wurde für Frauen, die Etretinat erhalten haben, nicht bestimmt.

6. Patientinnen sollten über das Risiko schwerer Geburtsfehler im Zusammenhang mit einer Ersttrimester-Exposition gegenüber Isotretinoin oder Etretinat aufgeklärt werden. Sollte es während der Behandlung (oder nach der Behandlung, im Falle von Etretinat) zu einer Schwangerschaft kommen, sollte die Frau ihren Arzt über das Management ihrer Schwangerschaft befragen. Außerdem sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, diese verschreibungspflichtigen Arzneimittel nicht mit Freunden oder Familienmitgliedern zu teilen.

Der in diesen Leitlinien vorgeschlagene Ansatz kann nicht erwarten, dass alle fetalen Expositionen verhindert werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass Kinder mit Defekten geboren werden, die durch Ersttrimester-Expositionen gegenüber den synthetischen Retinoiden Isotretinoin und Etretinat verursacht werden, solange diese Medikamente zur Anwendung verfügbar sind.

1. De la Cruz E, Sun S, Vangvanichyakorn K, Desposito F. Multiple congenital malformations associated with maternal isotretinoin therapy. Pediatrics 1984;74:428-30.

2. Rosa FW, Wilk AL, Kelsey FO. Teratogen update: vitamin A congeners. Teratology 1986; 33:355-64.

3. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313:837-41.

4. Rosa FW. Teratogenicity of isotretinoin (Letter). Lancet 1983;2:513.

5. Food and Drug Administration. Etretinate approved. FDA Drug Bull 1986;16:16-7.

6. Roche Laboratories. Tegison Marke Etretinat/Roche Kapseln (Packungsbeilage). Nutley, New Jersey: Hoffmann-La Roche, Roche Laboratories, 1986.

7. Medical Economics Company. Physicians‘ desk reference. 42nd ed. Oradell, New Jersey: Medical Economics Company, 1988:1705,1746. *Die Verwendung von Markennamen dient nur der Identifikation und impliziert nicht die Billigung durch das U.S. Department of Health and Human Services oder den Public Health Service. **Die Verwendung von Markennamen dient nur der Identifikation und impliziert nicht die Billigung durch das U.S. Department of Health and Human Services oder den Public Health Service.

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