Dermatosi pustolosa subcorneale (malattia di Sneddon-Wilkinson) in associazione con un linfoma della zona marginale nodale: A case report
Mondhipa Ratnarathorn1, Jeffrey Newman MD PhD2
Dermatology Online Journal 14 (8): 6
1. UC Davis School of Medicine, Sacramento, CA. [email protected]
2. Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA. [email protected]
Abstract
La malattia di Sneddon-Wilkinson o dermatosi pustolosa subcorneale (SPD) è una rara malattia infiammatoria benigna della pelle di eziologia sconosciuta. La SPD è associata a vari disturbi sistemici, tra cui immunoglobinopatie e disturbi linfoproliferativi. La relazione tra SPD e disfunzione immunitaria è improbabile che sia accidentale, anche se rimane ancora un mistero se le gammopatie associate siano primarie o secondarie alla patogenesi della malattia. Qui riportiamo il primo caso di SPD in associazione con un linfoma della zona marginale.
Corso clinico
Una donna di 45 anni si è presentata al nostro studio universitario nel novembre 2004 lamentando un rash doloroso, prurito e diffuso per 5 mesi. Ha notato l’insorgenza intorno alla zona del colletto e la successiva diffusione fino a coinvolgere le pieghe inframammarie. A parte l’eruzione dolorosa, la paziente era nel suo solito stato di buona salute e non prendeva alcun farmaco tranne l’idrocodone con acetaminofene per il dolore della pelle.
L’esame fisico ha rivelato placche pustolose, crostose, eritematose, nettamente marginate, concentrate nelle pieghe cutanee tra cui la base del collo e la pelle inframammaria. La diagnosi differenziale includeva la dermatosi pustolosa subcorneale (malattia di Sneddon-Wilkinson), il pemfigo folliaceo, la psoriasi pustolosa e il pemfigo IgA. Le biopsie sono state prelevate per l’esame al microscopio ottico e all’immunofluorescenza.
L’istopatologia ha dimostrato una dermatite acantolitica subcorneale vescicolosa con neutrofili. Il campione immunofluorescente ha rivelato solo C3 granulare e una debole colorazione lineare di IgA alla giunzione dermo-epidermica. Tuttavia, dato il contesto di una morfologia pustolosa subcorneale alla microscopia ottica, questi risultati sono stati giudicati non specifici. Sulla base delle caratteristiche cliniche e istopatologiche, è stata fatta una diagnosi di dermatite pustolosa subcorneale (SPD, malattia di Sneddon-Wilkinson).
Gli esami di laboratorio hanno dimostrato una lieve anemia (ematocrito=31,2%, range normale=34-48%), trombocitosi (conta delle piastrine=480 x 10³ cellule per microlitro, range normale=130-400 x 10³ cellule per microlitro), e lieve ipoalbuminemia (albumina=3,3 g/dl, range normale=3,4-4,8 g/dl). Il resto dell’emocromo completo e le analisi chimiche del siero erano normali.
SPD è ampiamente riportato in associazione con la discrasia delle plasmacellule. L’esame dell’elettroforesi delle proteine del siero (SPEP) ha dimostrato un debole bandeggio nella regione dell’immunoglobulina gamma (IgG). La successiva immunofissazione ha mostrato sia IgG kappa che IgG lambda, attenuando la produzione di immunoglobuline monoclonali. L’elettroforesi delle proteine delle urine (UPEP) non è stata eseguita perché le urine sono risultate negative per le proteine.
Dopo aver verificato un livello normale di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, la nostra paziente è stata iniziata a prendere dapsone al dosaggio di 200 mg al giorno e fluocinonide unguento due volte al giorno. Un mese dopo, i suoi risultati cutanei erano peggiorati con placche pustolose che coprivano circa il 50% della superficie corporea. Inoltre, l’ematocrito è sceso a un livello del 25%. Data la scarsa risposta iniziale e il peggioramento dell’anemia, il dapsone è stato interrotto in favore di prednisone 60 mg al giorno e acetretina 25 mg al giorno; il corticosteroide topico è stato continuato.
Un mese dopo, è stata osservata una risposta parziale con essiccazione e desquamazione di molte delle placche precedentemente pustolose. Il dosaggio di acitretina è stato aumentato a 50 mg al giorno e il dosaggio di prednisone è stato ridotto a 40 mg al giorno seguito da una lenta riduzione. Nei 2 mesi successivi, ha continuato a migliorare costantemente, ma non chiaramente, con un dosaggio di 50 mg al giorno di acitretina.
In seguito, la paziente ha perso il follow-up per 6 mesi. Durante questo periodo ha diminuito il suo dosaggio di acitretina a 25 mg/giorno. La sua malattia ha mostrato un controllo moderato con eritema e desquamazione sul tronco, sui palmi e sulle suole.
Alla ripresa delle cure, la valutazione di laboratorio ha rivelato un calo della conta dei globuli bianchi a 2,5 X 10³ cellule per microlitro (range normale 4,5 X 10³ a 11 X 10³). Inoltre, la conta assoluta dei neutrofili è scesa a 0,72 X 10³ cellule per microlitro (range normale da 1,8 X10³ a 7,7 X 10³). Le letture precedenti erano state tutte all’interno del range normale. La conta dei linfociti era nella norma. Dopo la conferma del risultato, fu fatta una diagnosi presuntiva di neutropenia correlata al farmaco e l’acitretina fu ritirata. Fu istituita una terapia a base di colchicina al dosaggio di 0,6 mg 3 volte al giorno in aggiunta alla pomata fluocinonide.
I 3 mesi successivi hanno visto un costante peggioramento della SPD della nostra paziente senza rimbalzo della conta dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili. È stata ricominciata con l’acitretina e la colchicina è stata sospesa.
La biopsia del midollo osseo ha identificato una popolazione monotipica di linfociti B che esprimono CD19, CD5, CD20, FMC7 e la catena leggera lambda. Secondo i criteri morfologici, la popolazione anormale era coerente con un linfoma linfocitico. La ciclina-D1 era negativa, attenuante contro il linfoma a cellule mantellari. CD25 e CD103 erano negativi, escludendo il linfoma a cellule capellute. Gli studi citogenetici hanno rivelato una trisomia al cromosoma 12. Il paziente è stato anche sottoposto a tomografia computerizzata del torace, dell’addome e del bacino. Sono stati identificati linfonodi ingranditi nell’ascella bilaterale, nel mediastino, nel legamento gastroepatico, nel retroperitoneo, nell’omento, lungo le arterie iliache e nella regione inguinale. Si sospettava un’infiltrazione grassa del fegato. La milza è apparsa normale. Presi insieme, i risultati sono più coerenti con la diagnosi di linfoma della zona marginale nodale.
Il linfoma della zona marginale è stato diagnosticato nell’aprile 2006 e la terapia con rituximab (anti-CD20, un marcatore dei linfociti B) è stata iniziata. Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico che mira all’antigene CD20 delle cellule B. CD20 è espresso su tutti gli stadi dei linfociti B normali, così come sulla maggior parte dei linfomi a cellule B. Gli effetti linfotossici del rituximab, che includono la segnalazione diretta dell’apoptosi, l’attivazione del complemento e la citotossicità mediata dalle cellule, impediscono la differenziazione dei linfociti B in plasmacellule e la successiva generazione di anticorpi, come le IgA.
Dopo 1 anno di trattamento, anche se il linfoma della paziente ha dimostrato una scarsa risposta radiografica, l’eruzione cutanea è diventata più trattabile. Mentre il miglioramento del suo SPD potrebbe rappresentare un declino nella storia naturale del disturbo, si è tentati di ipotizzare che il rituximab abbia giocato un ruolo. Poiché la maggior parte del tumore del nostro paziente ha risposto male alla terapia, è improbabile che i miglioramenti osservati siano legati agli effetti antitumorali del farmaco. Invece, postuliamo che il miglioramento della malattia cutanea sia stato mediato dal targeting anti-CD20 di un clone di cellule B non neoplastiche.
Attualmente, il paziente continua ad essere seguito in clinica. La sua condizione cronica della pelle è stabile e controllata con 50 mg di acitretina al giorno, alternati a 25 mg di acitretina al giorno. La simvistatina alla dose di 20 mg al giorno è stata recentemente aggiunta al suo regime farmacologico per trattare l’ipercolesterolemia e l’ipertrigliceridemia secondaria al suo uso di acitretina. Il trattamento del linfoma nodale della zona marginale continua ad essere gestito con rituximab dal suo oncologo in un altro ospedale.
Discussione
Sneddon-Wilkinson o dermatosi pustolosa subcorneale (SPD) è una rara malattia infiammatoria benigna della pelle di eziologia sconosciuta. Originariamente descritta nel 1956, la SPD si verifica in persone di tutte le origini etniche e più spesso in donne di mezza età e anziane.
SPD è classificata come una dermatosi neutrofila. Si presenta con eruzioni vescicolopustolose croniche e ricorrenti. Le lesioni si raggruppano in modelli anulari, circoscritti o serpeggianti, preferendo il tronco e le aree intertriginose, comprese le ascelle, l’inguine e le regioni sottomammarie. Istopatologicamente, il segno distintivo della SPD è una pustola strettamente subcorneale piena di leucociti polimorfonucleati. L’epidermide sottostante è generalmente risparmiata, dimostrando una minima spongiosi o acantolisi.
È generalmente accettato che la SPD deriva da un profilo anormale di citochine secondario ad una disfunzione immunologica. Livelli aumentati dei chemioattrattori neutrofili interleuchina-8 e leucotriene B4, insieme al frammento del complemento C5a e al suo metabolita C5a des Arg sono stati isolati negli estratti pustolosi dei casi di SPD. L’attivazione esagerata dei leucociti, probabilmente attraverso le normali vie di segnalazione, porta all’infiltrazione neutrofila seguita dalla distruzione dei tessuti. Nonostante molti tentativi, nessun agente infettivo o altro fattore scatenante immunogenico è stato ancora identificato nei pazienti SPD.
L’immunofluorescenza è classicamente negativa nella SPD. Tuttavia, sono stati riportati casi che presentano caratteristiche cliniche di SPD e immunofluorescenza positiva delle IgA limitata all’epidermide superiore. Il bersaglio di questi autoanticorpi IgA è la desmocollina 1. Caratterizzata da pustole intraepidermiche neutrofile e deposizione intercellulare di IgA, questa condizione assomiglia al pemfigo IgA. La distribuzione delle lesioni subcorneali può essere diffusa e coinvolgere il cuoio capelluto e il viso, luoghi solitamente risparmiati nella SPD classica. Questi casi costituiscono un sottogruppo e sono stati denominati sia dermatosi pustolosa subcorneale tipo IgA che pemfigo IgA: tipo SPD. Il nostro paziente non ha dimostrato alcuna colorazione intraepidermica. La reattività IgA e C3, osservata solo alla giunzione dermo-epidermica, è stata giudicata all’intensità di fondo. Così, secondo i criteri di immunofluorescenza, il nostro paziente ha manifestato la classica SPD.
SPD si presenta frequentemente con vari disturbi sistemici, tra cui immunoglobinopatie e disturbi linfoproliferativi, come il mieloma multiplo IgA. Altre associazioni riportate includono il linfoma anaplastico a grandi cellule CD30+, il cancro ai polmoni non a piccole cellule, l’apudoma, l’artrite reumatoide, l’ipertiroidismo e l’infezione da mycoplasma pneumoniae. La relazione tra SPD e disfunzione immunitaria è improbabile che sia accidentale, anche se rimane un mistero se le gammopatie associate siano primarie o secondarie alla patogenesi della malattia. Qui, segnaliamo il primo caso di SPD in associazione con il linfoma della zona marginale. Anche se il nostro paziente non è riuscito a dimostrare la prova sierologica delle discrasie delle plasmacellule comunemente associate a SPD, l’analisi più vicina del suo workup del laboratorio ha rivelato la neutropenia persistente. Una volta che i farmaci sono stati esclusi come causale, un’ulteriore valutazione ha rivelato la malattia sottostante. Così, anche se un test di immunoelettroforesi negativo può essere rassicurante per il medico, la possibilità di una malattia linfoproliferativa sottostante non è esclusa e la vigilanza deve essere mantenuta.
Non esiste una cura per la SPD; il trattamento palliativo si basa sul solfone antineutrofilo, il dapsone. Altre terapie includono etretinato, acitretina, PUVA, UVB a banda stretta e prednisone. Il nostro paziente non ha avuto una risposta favorevole al dapsone, ma è migliorato con l’acetretina e gli steroidi topici ad alta potenza.
L’ulteriore studio dell’eziologia e della patogenesi di questa dermatosi neutrofila contribuirà a fornire preziose informazioni sui meccanismi delle sindromi paraneoplastiche autoimmuni. La comprensione del profilo clinico della SPD e delle sue associazioni sistemiche permetterà potenzialmente la diagnosi precoce delle disfunzioni immunitarie attraverso le loro manifestazioni dermatologiche e migliorerà la selezione e il trattamento di questi disturbi sistemici.
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