Blastocystis es uno de los protistas intestinales más comunes de los humanos. Blastocystis se describió por primera vez hace 100 años, pero sorprendentemente aún se sabe poco sobre su patogenicidad, diversidad genética, rango de hospedadores y tratamiento. Clasificado primero como levadura, Blastocystis fue posteriormente clasificado como protista y ahora se ha colocado dentro de los Stramenopiles . Blastocystis se distribuye por todo el mundo y su número es mayor en los países en vías de desarrollo, probablemente debido a las malas condiciones sanitarias. Blastocystis se ha encontrado en una amplia gama de animales, incluyendo mamíferos, aves y anfibios. Se han descrito hasta 17 subtipos, siendo el subtipo (ST) 1-9 el que se encuentra en los seres humanos. El ST3 es el predominante en la mayoría de los estudios epidemiológicos en humanos. Debido a la falta de conocimientos sobre este parásito, sigue habiendo controversia sobre la conveniencia de tratar las infecciones, ya que puede tratarse simplemente de una colonización oportunista. Ha habido resultados contradictorios sobre la eficacia de los tratamientos y este es un área donde se necesita mucha más investigación. La blastocystis se transmite por vía oral fecal, por transmisión humano-humano o animal-humano. Varios estudios han demostrado la posible transmisión por agua contaminada y se ha afirmado que la escasa provisión de servicios básicos desempeña un papel importante en la transmisión. Un estudio reciente demostró que el 100% de las personas de aldeas de bajo nivel socioeconómico en Senegal estaban infectadas con Blastocystis sp., lo que sugiere que la transmisión se incrementó debido a la falta de higiene, el contacto estrecho con los animales domésticos y el ganado, y el suministro de agua directamente del pozo y del río . Existen varios métodos para la detección de Blastocystis. La microscopía de una tinción permanente es el estándar de oro para el diagnóstico de Blastocystis en la mayoría de los laboratorios clínicos. La microscopía ha demostrado tener la menor sensibilidad para la detección de Blastocystis (48%) siendo la PCR la técnica más sensible utilizada (94%) . La figura 1 describe una visión actual del ciclo de vida de Blastocystis.
Ciclo de vida de Blastocystis sp.
Patogenicidad
Aún hay mucho debate sobre la patogenicidad de Blastocystis en humanos. Aunque muchos autores le han dado crédito como patógeno , todavía hay muchos que dudan del papel de Blastocystis en la enfermedad humana . Los síntomas más comunes asociados a la infección por Blastocystis incluyen diarrea, dolor abdominal y vómitos. Hay muchos informes de pacientes individuales que muestran que no había ninguna otra causa de enfermedad identificada en los pacientes, siendo Blastocystis la única infección detectada.
Ha habido varios informes de casos que sugieren que Blastocystis está relacionado con la urticaria . Las formas ameboides de Blastocystis ST3 se encontraron en un caso de urticaria aguda y los autores sugirieron que los síntomas cutáneos pueden ser causados por alteraciones de la homeostasis inmunitaria, ya que el huésped produce una respuesta inflamatoria contra las formas ameboides . Otro caso mostró la presencia de Blastocystis ST2 en un caso grave de síntomas gastrointestinales y urticaria crónica en ausencia de cualquier otro agente infeccioso. Los síntomas persistieron después de la terapia antibiótica inicial, pero finalmente se erradicaron tras un tratamiento combinado de metronidazol y paromomicina . Un estudio retrospectivo reciente informó de que 8/80 (11%) pacientes infectados por Blastocystis tenían manifestaciones cutáneas y síntomas gastrointestinales. Desgraciadamente, este estudio se basó únicamente en la microscopía, por lo que no se puede recopilar información sobre el ST relacionado con las lesiones cutáneas; sin embargo, todos estos estudios muestran el potencial de Blastocystis para causar síntomas cutáneos. Los informes de casos se resumen en la Tabla 1.
Recientemente se sugirió que los síntomas gastrointestinales relacionados con Blastocystis podrían estar relacionados con el ST, pero los resultados siguen sin ser concluyentes. Se sugirió que el ST1 podría estar relacionado con la patogenicidad, observándose una mayor relación subtipo-síntoma.
Ha habido informes contradictorios sobre la patogenicidad del ST2, con algunos estudios que muestran altas tasas de infección por síntomas, mientras que otros no han visto ninguna relación . Un estudio realizado en Colombia mostró que el 100% de los pacientes con diarrea tenían ST2, mientras que las personas asintomáticas tenían ST1. Dos estudios anteriores han sugerido que la ST4 es una cepa patógena debido a la alta incidencia de esta ST en pacientes con diarrea grave. También se sugirió que la ST8 podría ser una cepa patógena. La ST8 es un subtipo poco frecuente en los seres humanos y en dos estudios se ha relacionado con síntomas graves. A pesar de que la ST3 es la cepa más común encontrada en humanos, hay una baja asociación entre la ST y los síntomas mostrados por los pacientes . Un estudio con animales en ratas mostró que el ST1 estaba estadísticamente relacionado con la patogenicidad y que puede haber cepas patógenas y no patógenas dentro del ST3 y el ST4 . Estos estudios ponen de manifiesto la necesidad de realizar más investigaciones sobre la relación entre ST y los síntomas.
Se ha descrito el genoma completo de ST7 . Este genoma ha arrojado luz sobre algunos procesos importantes identificando los genes que codifican las proteínas responsables de la inhibición de la proteasa del huésped. Este tipo de proteínas pueden modular la actividad de la proteasa del huésped, alterando así la homeostasis intestinal. Se recopilará más información a medida que se describan más genomas que puedan ayudar a determinar el papel de los genes en la patogenicidad potencial de Blastocystis.
El estudio de la inmunidad del huésped frente a Blastocystis está poco representado en la literatura y ofrece muchas oportunidades para futuros estudios. Por ejemplo, el estudio de los factores fisiológicos o genéticos del huésped que pueden afectar al resultado de la infección por Blastocystis como posible organismo patógeno.
Respuesta inmunitaria y estudios en animales
Varias líneas de evidencia arrojan luz sobre los posibles mecanismos de patogénesis. Los Blastocystis expresan cisteína proteasas que han demostrado ser sensibles a los inhibidores yodoacetamida y E-64 en ensayos de azoceaseína . Las cisteína proteasas desempeñan importantes papeles funcionales en la invasión de las células del huésped, la evasión inmunitaria, la patogénesis, la virulencia y la regulación del ciclo celular. Se demostró que las proteasas de los aislados de Blastocystis pueden degradar la inmunoglobulina A secretoria humana y que Blastocystis WR1 ST4 induce la apoptosis independiente del contacto, el reordenamiento de la F-actina y la interrupción de la función de barrera en las células IEC-6 . Se demostró que hay una amplia variación en la morfología y la actividad de la proteasa entre los dos diferentes STs, 4 y 7, de Blastocystis con los aislados aviares (ST7) que tienen casi el doble de actividad de proteasa de cisteína en comparación con los aislados de roedores (ST4). También se demostró que estos dos STs escinden la IgA secretora con actividades de proteasa cisteína y aspártica respectivamente. Estos resultados sugieren la posibilidad de que las proteasas de Blastocystis sean factores de virulencia y que contribuyan a la supervivencia del parásito in vivo al degradar los anticuerpos neutralizantes de la mucosa. Otro estudio logró identificar dos cisteína proteasas (una catepsina B y una legumina) secretadas por el ST7 que podrían ser útiles en el desarrollo de marcadores virulentos y de diagnóstico, así como objetivos para la quimioterapia . Un estudio sugirió que las proteasas de 32 kDa de ST3 podrían ser factores de virulencia responsables de la degradación de proteínas, mientras que otro estudio sugirió que el antígeno de 29 kDa de Blastocystis podría utilizarse como marcador de patogenicidad y diferenciar entre infecciones sintomáticas y asintomáticas . También se han descrito mayores niveles de IgA en individuos sintomáticos con Blastocystis en comparación con los portadores sanos asintomáticos . Un estudio reciente sobre el efecto de Blastocystis en la expresión de interferón gamma y citoquinas proinflamatorias en la mucosa cecal de ratas mostró una cantidad significativamente elevada de transcripción de genes de tipo 1 y citoquinas proinflamatorias IFN-γ, IL-12 y TNF-α. Esto sugiere que la infección por Blastocystis en ratas estimula respuestas locales específicas del huésped, incluyendo células T, monocitos/macrófagos y/o células asesinas naturales cuando se exponen a antígenos. Varios estudios con ratones han puesto de manifiesto el efecto de Blastocystis en ratones infectados, con pérdida de peso y diarrea cuando los ratones fueron inoculados con altas dosis de Blastocystis. Otro estudio mostró que Blastocystis puede invadir la lámina propia, la submucosa y las capas musculares, mientras que otro estudio encontró niveles elevados de hialuronidasa en la orina de ratas infectadas con Blastocystis, lo que sugiere la invasión del epitelio colónico con Blastocystis, pero es necesario realizar más investigaciones en humanos para confirmarlo. Un estudio destacó el uso de ratas de laboratorio como un buen modelo animal para la infección por Blastocystis. Mostraron cómo las ratas infectadas con ST1 mostraron cambios histopatológicos en todas las diferentes dosis administradas y sugirieron que la infección por ST1 tiene un potencial patógeno con variación individual . Estos estudios muestran cómo los animales pueden ser utilizados como un buen modelo de patogenicidad, pero es importante tener en cuenta que los ratones no están infectados naturalmente con Blastocystis a diferencia de las ratas que se encuentran comúnmente para albergar Blastocystis.
Infección por Blastocystis en pacientes inmunodeficientes
Las infecciones del tracto gastrointestinal juegan un papel fundamental en la morbilidad y mortalidad de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Desde que se registraron los primeros casos de VIH y SIDA, se ha descrito una tasa mucho mayor de infecciones del tracto gastrointestinal, incluyendo la diarrea asociada a parasitosis . La diarrea es una de las manifestaciones clínicas de la infección por el VIH y suele ser crónica. La diarrea inducida por parásitos es prominente en los pacientes con SIDA y hay tasas de infección variables debido a la ubicación geográfica, con una alta incidencia en los países en desarrollo (por ejemplo, hasta el 95% de las personas infectadas en África y sólo hasta el 50% en los países desarrollados). Las respuestas inmunológicas suprimidas a nivel de la mucosa que dificultan los mecanismos de defensa no específicos del intestino en el tracto gastrointestinal desempeñan un papel importante en la patogénesis del SIDA.
Se han realizado varios estudios sobre la prevalencia de parásitos intestinales en personas infectadas por el VIH y el SIDA con resultados variables y, en particular, la incidencia de Blastocystis en estas poblaciones de estudio. Un estudio realizado en Brasil encontró que el 40% de los pacientes de una población seropositiva estaban infectados con al menos un enteropatógeno y algunos con dos o más presentes. Sin embargo, en este estudio, sólo un paciente estaba infectado por Blastocystis, lo que sugiere que este protozoo puede no ser un parásito oportunista en las personas infectadas por el VIH. Otro estudio realizado en el norte de la India descubrió que sólo dos pacientes (7,7%) de la población estudiada estaban infectados por Blastocystis y que 19 de las 26 personas estudiadas tenían infecciones parasitarias. Aunque no se trata de una incidencia elevada del parásito en la población, se demostró que en estos dos pacientes se observaban 10 o más organismos por campo visual y la presencia de ningún otro patógeno sugería que Blastocystis era la causa de la diarrea en estos pacientes. Esto es en comparación con los estudios realizados en África que mostraron que la infección por Blastocystis tenía una tasa más alta en los pacientes seropositivos en comparación con un grupo de control. Un estudio realizado en Senegal encontró Blastocystis sólo en los pacientes infectados por el VIH, y todos menos uno sufrían diarrea, sin que se encontraran otros patógenos en las muestras. Este estudio sugirió que Blastocystis debería considerarse un parásito oportunista. Otro estudio africano realizado en un hospital universitario etíope reveló una incidencia del 14,1% de infección por Blastocystis en pacientes con VIH/SIDA. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de parásitos entre los casos y los controles, excepto la de Blastocystis, que fue significativamente mayor en los pacientes con VIH/SIDA. Concluyeron que el Blastocystis era un posible agente patógeno en pacientes inmunodeprimidos. Un estudio más reciente sobre parásitos intestinales en pacientes con VIH/SIDA en Etiopía mostró que Blastocystis era el tercer parásito más común identificado, con un 10,6% de la población estudiada de 248 pacientes. No se observaron infecciones por Blastocystis en el grupo de VIH negativos. La diarrea fue un hallazgo clínico en el 80,9% de los pacientes con parásitos positivos. Otro estudio realizado en Etiopía demostró que la presencia de infecciones parasitarias intestinales era significativamente mayor entre los seropositivos que no recibían tratamiento antirretroviral (TAR) en comparación con los que sí lo recibían. Blastocystis fue el segundo parásito más común identificado en el grupo sin TAR, con un 12,8% de positivos, y hubo una asociación significativa entre la infección por Blastocystis y los síntomas de diarrea. Un estudio realizado en Irán demostró que la presencia de parásitos en los pacientes seropositivos no era tan elevada como la observada en los países africanos, con una tasa de infección de sólo el 18,4%. Sin embargo, de los parásitos observados en este estudio, el Blastocystis fue el segundo más prevalente, con un 4,4%, y la mayoría de estos casos se observaron en pacientes con diarrea. En Indonesia, se investigó la presencia de parásitos en un total de 318 pacientes seropositivos y se identificó el Blastocystis como el parásito más común, presente en el 73,6% de los pacientes. Se encontró que Blastocystis estaba presente en todos los grupos de CD4+ con recuentos altos o bajos. Un estudio realizado en China identificó a Blastocystis como el parásito entérico más común tanto en los grupos seropositivos como en los negativos, pero se observó que el porcentaje era mayor en el grupo negativo. Este estudio también observó que la coinfección con Blastocystis y el VIH generaba niveles más bajos de CD4 y más altos de IL-2 en comparación con las otras coinfecciones con parásitos. Un estudio reciente sobre los ST encontrados en pacientes con VIH/SIDA identificó que el 19,8% de los pacientes eran positivos para Blastocystis, siendo el ST3 el subtipo más común con el 55% de los aislamientos, seguido del ST4 con el 25%, el ST1 con el 15% y el ST2 con el 5% . La mayoría de los aislados que pertenecen al ST3 es consistente con los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos moleculares realizados en todo el mundo.
La mayoría de estos estudios muestran que el Blastocystis no es más alto en la población con VIH/SIDA que lo que se encontró previamente en poblaciones normales con una incidencia de Blastocystis que oscila entre el 6-70% en los países en desarrollo. También hay algunos problemas en relación con la precisión de estos resultados, ya que la mayoría de los estudios se basan en técnicas como la microscopía y el cultivo, que son menos sensibles. Aunque estos estudios dan resultados variables con respecto a la infección por Blastocystis en pacientes con VIH/SIDA, este parásito debe seguir considerándose como una causa de diarrea en estos casos y muestra la importancia de la infección por parásitos en pacientes inmunodeprimidos.
Un estudio sobre pacientes con cáncer e infección por Blastocystis mostró que el Blastocystis se adquirió tras el inicio del tratamiento de quimioterapia. Este estudio plantea la posibilidad de infecciones oportunistas de Blastocystis en personas inmunodeprimidas . Otro estudio demostró que el 7,7% de los pacientes con cáncer estaban infectados por Blastocystis, con una tasa de detección ligeramente superior en el grupo anterior al tratamiento (9,7%) frente al grupo posterior al tratamiento (6,7%) . Otro estudio realizado en Francia comparó la aparición de Blastocystis en pacientes inmunocomprometidos con neoplasias hematológicas (HM) y un grupo de control no inmunocomprometido. El estudio mostró que no había una gran diferencia entre los dos grupos, con valores de prevalencia del 16% para el grupo de HM y del 13% para el grupo de control, pero sí había una diferencia en las ST encontradas dentro de los grupos. La ST4 fue la más frecuente tanto en el grupo HM como en el de control (66,7% y 58,3% respectivamente), seguida de la ST3 (20%), la ST6 (6,7%) y la ST7 (6,7%) en el grupo HM. En el grupo de control, el segundo más numeroso fue el ST7 (16,7%), seguido de igual número de ST1, ST2 y ST3 (8,3%) . Estos estudios muestran cómo Blastocystis puede ser fácilmente una infección oportunista.
Síndrome del intestino irritable y el papel de Blastocystis
Ha habido varias hipótesis y estudios crecientes en los últimos años que relacionan la incidencia de las infecciones por Blastocystis con la prevalencia del síndrome del intestino irritable (SII) en los pacientes. Debido a que el Blastocystis causa síntomas similares a los atribuidos al SII, como diarrea, dolores y calambres abdominales y náuseas, es fácil ver por qué se podría hacer una asociación con este parásito y los pacientes con SII. También es posible que el cambio en el entorno del intestino causado por el SII permita las condiciones que favorecen el crecimiento de Blastocystis. Se ha propuesto que un posible mecanismo para los síntomas similares al SII podría ser la inflamación de bajo grado a través de la exposición antigénica persistente en una infección crónica por Blastocystis . También se ha sugerido que los polimorfismos en los genes que codifican las citoquinas inflamatorias podrían tener un papel en la fisiopatología del SII. Un estudio reciente ha sugerido que existe un papel en la etiología del SII a partir de la asociación entre los polimorfismos de los genes IL-8 e IL-10 en los portadores de SII-Blastocystis . Un estudio mostró una posible relación entre Blastocystis y el SII (con 95 pacientes con SII y 55 casos de control) en el que se mostró una tasa de infección del 46% en los pacientes con SII y sólo del 7% en el grupo de control . Ha habido varios otros estudios que han mostrado el alto número de individuos positivos a Blastocystis en el grupo de SII en comparación con el grupo de control con tasas de 71%, 76% y 49% con menos del 20% en los grupos de control.
Un estudio reciente realizado en México en pacientes con SII mostró una asociación entre Blastocystis y patogenicidad con el 31% de los pacientes con SII que se encontró que albergan Blastocystis. Este estudio mostró un elevado número de infecciones ST1 y ST3 en esta población, que también son comunes en la mayoría de las poblaciones que no padecen SII. Por lo tanto, este estudio no muestra una asociación entre el subtipo y la infección del SII. Un estudio diferente sobre los ST asociados al SII mostró una incidencia mucho mayor de ST1 en el grupo del SII en comparación con el grupo de control, pero con un número igual de ST3 en ambos grupos. Otro estudio de Egipto destaca la prevalencia de ST1, ST3 y ST4 en los pacientes con SII, detectándose el ST1 sólo en el grupo con SII y no en el grupo de control, y también mostró que el ST1 era estadísticamente más relevante para la patogenicidad que los otros ST . En Colombia, el 100% de los pacientes con SII y Blastocystis fueron identificados como portadores de ST3. Las diferencias de estos estudios ponen de manifiesto que es necesario investigar más sobre el SII y los ST de Blastocystis asociados a la enfermedad, pero sugieren que puede haber un papel de Blastocystis en el SII.
Tratamiento
Debido a la controversia que rodea la patogenicidad potencial de Blastocystis y la naturaleza autolimitada de los síntomas, el tratamiento de esta enfermedad es equívoco. El metronidazol es el antibiótico más frecuentemente prescrito para las infecciones . Se han prescrito varios tratamientos farmacológicos con metronidazol que oscilan entre 250 y 750 mg tres veces al día durante 10 días o se utilizan en combinación con otros fármacos, como la paromomicina o el trimetroprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) . Se han notificado casos de resistencia al metronidazol y se ha demostrado que la forma de quiste presenta una resistencia de hasta 5 mg/ml . La nitazoxanida, un agente antiparasitario de amplio espectro con 5-nitrotiazol, también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento. Otros estudios han demostrado la eficacia de la emetina, la furazolidona, el TMP-SMX, la yodoclorhidroxiquina y la pentamidina. Un estudio también mostró los beneficios potenciales del tratamiento con Saccharomyces boulardii en niños infectados por Blastocystis en Turquía . Un estudio de casos realizado en Australia con 18 pacientes demostró que la eliminación de Blastocystis y los síntomas no se producían tras el tratamiento con metronidazol, yodoquinol o una terapia combinada triple consistente en nitazoxanida, furazolidona y secnidazol, lo que demuestra la falta de eficacia de varios antimicrobianos utilizados habitualmente para el tratamiento de Blastocystis. La tabla 2 resume la eficacia de los antibióticos de estudios anteriores. Esta tabla muestra la gran variación y los resultados contradictorios de los diferentes estudios con la misma dosis de antibiótico que tiene diferentes eficacias en diferentes estudios.
También se ha propuesto que los diferentes ST de Blastocystis tienen una susceptibilidad variable a los fármacos antimicrobianos. Se han realizado cuatro estudios in vitro que analizan los patrones de susceptibilidad de Blastocystis. Aunque estos estudios tenían un pequeño número de aislados de estudio, fue evidente que los diferentes STs muestran diferentes patrones de susceptibilidad y que el metronidazol no es el tratamiento más eficaz para la infección por Blastocystis .
Debido a la incertidumbre de si este parásito es un patógeno o no hace que sea difícil para los médicos decidir si tratar la infección. Hay varios recursos en línea, incluyendo la Fundación de Investigación de Blastocystis (http://www.bhomcenter.org) que es útil tanto para los médicos como para los pacientes con información sobre los síntomas y los tratamientos y también presenta algunas de las implicaciones de la infección en relación con la transmisión dentro de las familias y los hogares.
El tratamiento debe ser considerado si hay síntomas crónicos de diarrea y dolor abdominal en ausencia de otros patógenos identificados en la muestra de heces. El metronidazol no debe considerarse necesariamente como tratamiento de primera línea debido al gran número de casos de fracaso del tratamiento y a otros antimicrobianos como el trimetroprim-sulfametoxazol. Es posible que exista una correlación entre la TS y la sensibilidad a los fármacos, lo que aún no se ha abordado en los estudios.