Los opioides de acción prolongada pueden ayudar a aliviar el dolor asociado a las cefaleas crónicas diarias severas y refractarias.
Las opciones de medicación para los pacientes con cefaleas crónicas diarias severas y refractarias siguen siendo limitadas. Las opciones incluyen opioides1,2 , anfetaminas, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO),3 con o sin antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes o bloqueantes del calcio, triptanes diarios o dihidroergotamina (DHE).4 El uso de opioides diarios para el dolor no maligno, como la cefalea crónica diaria, sigue siendo algo controvertido.5,6 Estudios anteriores han demostrado que en un pequeño número de pacientes con cefalea refractaria, los opioides pueden dar lugar a una gran mejora de la calidad de vida.1,2
Mientras que los opioides de acción corta suelen provocar cefaleas de rebote y un uso excesivo, esto no se observa con tanta frecuencia con los de acción más prolongada. Este estudio compara tres opioides de acción prolongada diferentes en pacientes con cefaleas diarias graves y crónicas: sulfato de morfina de liberación sostenida (SR), metadona y oxicodona de liberación controlada (CR).
Métodos
Los pacientes de este estudio, con edades comprendidas entre los 22 y los 62 años, eran todos pacientes de larga duración de la Clínica de Cefaleas Robbins. Cada paciente tenía el diagnóstico de cefalea crónica diaria, refractaria a los regímenes de medicación habituales. Los pacientes fueron entrevistados después de seis meses de terapia con opioides. Se evaluaron la eficacia, los efectos secundarios y la calidad de vida.
Pacientes con sulfato de morfina de liberación sostenida (SR)
Sesenta y siete pacientes, de entre 22 y 62 años, recibieron morfina SR (Kadian). Treinta y uno de esos pacientes interrumpieron la morfina antes de los seis meses debido a la falta de eficacia y/o a los efectos secundarios.
Dosis de morfina SR: La morfina de liberación sostenida se dosificó inicialmente a 20 mg al día, y generalmente se aumentó después de cuatro días a 20 mg cada 12 horas. Veintiséis de los 36 pacientes que permanecieron con el fármaco continuaron con 20 mg cada 12 horas. Siete pacientes permanecieron con sólo 20 mg, una vez al día, y a tres se les aumentó a 50 mg una vez al día. Estas son dosis relativamente bajas de morfina. Si parecían necesarias dosis más altas, se suspendía la morfina de liberación sostenida y se exploraban diferentes opciones de medicación.
Farmacocinética de la morfina SR: El sulfato de morfina utilizado en este estudio era una formulación oral de gránulos de liberación sostenida contenidos en una cápsula de gelatina. Para el dolor del cáncer, esta formulación se suele dosificar una vez al día. La farmacocinética es lineal, y aproximadamente entre el 20 y el 40 por ciento de la dosis oral llega a la circulación sistémica.7,8 Esta forma de morfina alcanza el estado estable en dos días, y mantiene niveles sanguíneos adecuados hasta 24 horas después de una sola dosis. Muchos de los pacientes del presente estudio consideraron que la dosificación diaria era más eficaz que la de una vez al día. El tiempo hasta el Tmáx es largo (8,6 horas) después de una dosis. La Cmín es más alta, con una Cmáx similar, en comparación con otras formas disponibles de morfina de acción prolongada.7
Con esta formulación, rara vez se observa el «síndrome de abstinencia al final de la dosis».
Metadona
Sesenta y seis pacientes, 53 mujeres y 13 hombres de entre 26 y 58 años, recibieron metadona. Treinta y dos pacientes interrumpieron la metadona antes de los seis meses debido a la falta de eficacia y/o a los efectos secundarios.
Dosis de metadona: Las dosis se iniciaron con 2,5 mg (la mitad de un comprimido de 5 mg), y se aumentaron lentamente, según la tolerancia, hasta 5 mg dos veces al día. Si era necesario, la dosis se aumentaba hasta un límite de 30 mg al día. La dosis media era de 10 mg al día, una cantidad relativamente pequeña de metadona. Dos pacientes se mantuvieron con sólo 2,5 mg al día.
Farmacocinética de la metadona: La larga, pero impredecible, vida media de la metadona (vida media media de 24 horas) es tanto una ventaja como una desventaja.9 Generalmente no se observan dolores de cabeza de rebote, pero típicamente una acumulación de medicación produce efectos secundarios cognitivos. La dosis debe ser cuidadosamente titulada. La metadona produce un efecto analgésico que persiste de cinco a ocho horas; sin embargo, puede ser más prolongado.10 Después de cuatro a siete días de dosificación a intervalos fijos, se puede mantener una analgesia sostenida. A partir de entonces, puede ser necesaria una dosis menor para evitar la acumulación de fármacos. La metadona oral es más potente que la morfina oral, y de 20 a 30 mg de metadona equivalen a 60 ó 90 mg de morfina.11 La metadona oral tiene una biodisponibilidad del 85 por ciento, con una relación de potencia oral a parenteral de 1:2.
| Alivio | Morfina (n=67) | ||
| 0 a 25% (sin alivio) | 36% (24/67) | 41% (27/66) | 46% (24/52) |
| 25 a 50% (leve) | 13% (9/67) | 17% (9/52) | |
| 50 a 75% (moderado) | 21% (14/67) | 24% (16/66) | 21% (11/52) |
| 75 al 100% (excelente) | 30 (20/67) | 27% (18/66) | 15% (8/52) |
| Combinación de alivio excelente | |||
| y moderado | 51% (34/67) | 51% (34/66) | 36% (19/52) |
Oxicodona de liberación controlada (CR).Controlada (CR) Oxicodona
Cincuenta y dos pacientes, de 24 a 57 años, recibieron oxicodona CR (Oxycontin). Treinta y tres pacientes dejaron la oxicodona CR antes de los seis meses, debido a la falta de eficacia y/o a los efectos secundarios.
Dosis de oxicodona CR: La oxicodona se dosificó inicialmente a 10 mg una o dos veces al día. Si era necesario, la dosis se ampliaba hasta un límite de 20 mg tres veces al día (60 mg al día como máximo). La dosis media diaria fue de 32 mg.
Farmacocinética de la oxicodona CR: La biodisponibilidad de la oxicodona CR es igual a la de la oxicodona de liberación inmediata (IR), pero el tiempo hasta la Tmáx se retrasa (1,5 horas para la oxicodona IR y tres horas para la oxicodona CR).12 El tiempo hasta el inicio del alivio con la oxicodona CR es de aproximadamente una hora en comparación con los 40 minutos de la oxicodona IR.13 La duración del alivio es de ocho a 12 horas para la oxicodona CR, en comparación con seis a siete horas para la oxicodona IR.13 La mayoría de los pacientes se remedian a las 12 horas con la oxicodona CR, en comparación con ocho a nueve horas con la forma IR.
Con la oxicodona CR, existe un patrón de absorción bifásico: liberación inicial, seguida de una liberación prolongada y constante. Los niveles de oxicodona CR se mantienen estables durante las 12 horas siguientes a la administración de oxicodona CR.12,14 Los niveles mínimos son aproximadamente el 50% del máximo. Los niveles plasmáticos son estables con la oxicodona CR, en comparación con la imprevisibilidad de la metadona. La duplicación de la dosis de 10 mg a 20 mg duplica las concentraciones máximas y mínimas.14,15
La oxicodona de liberación controlada está disponible en comprimidos de 10 mg, 20 mg y 40 mg. La oxicodona CR 10 mg cada 12 horas es tan eficaz como 5 mg de la forma IR cada seis horas.13 La mayoría de los pacientes con dolor crónico no maligno necesitan entre 20 mg y 40 mg diarios. La oxicodona se desmetila en noroxicodona y oximorfona.13 Mientras que el efecto analgésico de la noroxicodona es insignificante, la oximorfona es activa. Sin embargo, es la propia oxicodona el principal fármaco responsable de la analgesia.15
Resultados
Se evaluó la eficacia de los opioides de acción prolongada en pacientes con cefalea crónica diaria grave. En la tabla 1 se exponen los resultados del estudio.
Efectos secundarios
Cada fármaco tiene su cuota de efectos secundarios. Las tablas 2, 3 y 4 muestran los efectos secundarios y la incidencia de los mismos.
Calidad de vida
No se evaluó la calidad de vida de los pacientes con morfina SR, pero sí la de los pacientes del estudio que tomaron metadona y oxicodona CR. Las tablas 5 y 6 resumen los resultados.
| Efecto secundario | Número | % | |
| Estreñimiento | 21 | 30 | |
| Somnolencia | 18 | ||
| Náuseas o vómitos | 17 | 25 | |
| Aumento del dolor de cabeza | 6 | 9 | |
| Sequedad de boca | 5 | 7 | |
| Ansiedad o hiperactividad | 5 | 7 | |
| Visión borrosa | 5 | 7 | 7 |
| Picazón/sarpullido | 4 | ||
| Insomnio | 4 | 6 | |
| Mareos/vueltas | 3 | 4 | |
| Depresión | 2 | 3 | |
| Dificultad para concentrarse | 2 | 3 | |
| Anorexia | 1 | 1.5 | |
| Dolor muscular | 1 | 1.5 |
| Efectos secundarios | Número | % | |
| Fatiga | 13 | 20 | |
| Mareos/vueltas | 13 | 20 | Estreñimiento | 12 | 18 |
| Confusión | 9 | 14 | |
| Náuseas/Malestar gastrointestinal | Náuseas | 9 | 14 |
| Sudoración profusa | 6 | 9 | Sarpullido (alérgico) | 2 | 3 |
| Efecto secundario | Número | % | |
| Estreñimiento | 17 | ||
| Somnolencia | 15 | 29 | |
| Náuseas Náuseas | 14 | 27 | |
| Vómitos | 6 | 12 | |
| Aumento del dolor de cabeza | 5 | 10 | |
| Sequedad en la boca | 4 | ||
| Mareo/vértigo | 4 | 8 | |
| Picazón | 3 | 6 | |
| Ansiedad o nerviosismo | 3 | 6 | |
| Euforia | 3 | ||
| Visión borrosa | 2 | 4 | 4 | Dificultad de concentración | 2 |
| Insomnio | 2 | 4 | Anorexia | 1 |
| A los pacientes que continuaron con la metadona se les hicieron las siguientes preguntas relacionadas con la calidad de vida: | ||
| Sí | No | |
| ¿Ha mejorado significativamente el rendimiento laboral, o el trabajo como ama de casa? | 88% | 12% |
| ¿Ha mejorado significativamente la relación con su cónyuge? | 74% | 26% |
| ¿Ha mejorado significativamente la relación con sus hijos o amigos? | 82% | 18% |
| ¿Ha tenido una mejora en la actividad sexual o en su vida sexual? | 53% | 47% |
| A los pacientes que continuaron con la oxicodona CR se les hicieron las siguientes preguntas relacionadas con la calidad de vida: | |||
| Sí | No | ||
| ¿Ha mejorado significativamente el rendimiento laboral, o el trabajo como ama de casa? | 84% | 16% | |
| ¿Ha mejorado significativamente la relación con su cónyuge? | 79% | 21% | |
| ¿Ha mejorado significativamente la relación con sus hijos o amigos? | 68% | 32% | |
Adicción y abuso previo de opiáceos con receta
Se observó un comportamiento adictivo hacia el fármaco en el seis por ciento de los pacientes con morfina SR, en el tres por ciento de los que tomaban metadona y en el 13 por ciento de los pacientes con oxicodona CR.
El abuso previo de opiáceos de prescripción no se tradujo necesariamente en el uso excesivo o el abuso de los opioides de acción prolongada. Entre los pacientes de morfina SR, 22 de los 67 (33 por ciento) habían abusado previamente de opioides de acción corta; 14 de estos 22 (64 por ciento) tenían un alivio moderado o excelente a los seis meses. Estos 14 no mostraron conductas adictivas hacia la morfina SR.
En el grupo de metadona, 16 pacientes de 66 (24 por ciento) habían abusado previamente de opiáceos de prescripción de acción corta. Sólo uno de estos 16 abusó de la metadona. Siete de estos 16 pacientes (44%) obtuvieron buenos resultados con la metadona a largo plazo, con un alivio moderado o excelente. No se examinó el abuso previo de opiáceos en el grupo de oxicodona CR.
Tolerancia
La tolerancia se desarrolló en 19 de los 34 pacientes (56 por ciento) que continuaron con el sulfato de morfina de liberación sostenida durante seis meses. Se hizo todo lo posible para no aumentar la dosis diaria. La morfina SR se interrumpió si los pacientes necesitaban más de 50 mg diarios.
Se observó tolerancia en 12 de los 34 pacientes (35 por ciento) que continuaron con metadona durante al menos seis meses. Aunque la dosis se aumentó a 30 mg al día en varios pacientes, si se requerían dosis mayores, se suspendía la metadona.
La tolerancia también se desarrolló en 12 de los 19 pacientes (63 por ciento) que continuaron con oxicodona CR durante seis meses.
Sequía
Entre los tres opioides, la metadona produjo los síntomas de abstinencia más graves y prolongados. Varios pacientes tuvieron síntomas de abstinencia prolongados, de hasta seis semanas, incluso después de suspender la metadona.
Eficacia de los opioides en pacientes con ansiedad o depresión
En el grupo de morfina SR, 29 de los 67 pacientes (43 por ciento) fueron diagnosticados de ansiedad. Trece de los 29 (45 por ciento) pacientes con ansiedad obtuvieron buenos resultados a largo plazo con la morfina.
Treinta y seis de los 67 pacientes (54 por ciento) del grupo de morfina SR fueron diagnosticados previamente de depresión. Dieciocho de 36 pacientes (50 por ciento) obtuvieron buenos resultados a largo plazo, con un alivio moderado o excelente después de seis meses.
La ansiedad y la depresión no se estudiaron formalmente en los grupos de metadona u oxicodona CR.
Los pacientes de este estudio tenían un largo historial de graves dolores de cabeza crónicos diarios que respondían mal a los medicamentos preventivos habituales. Debido a la mejora de la calidad de vida, estaban dispuestos a tolerar los efectos secundarios, las molestias de obtener los opioides y el estigma asociado. En el estudio actual, la eficacia se evaluó durante seis meses. Se encontraron mayores tasas de abandono en períodos más largos. Sin embargo, muchos pacientes dejaron los opiáceos durante varios meses y experimentaron una mayor eficacia después de volver a tomarlos. Otros cambiaron a otro opioide de acción prolongada cuando el actual dejó de ser eficaz.
Después de seis meses de terapia, un mayor porcentaje de pacientes continuó con morfina SR o metadona que con oxicodona CR. La morfina SR y la metadona proporcionaron un alivio moderado o excelente en un porcentaje mayor de pacientes que la oxicodona CR. Entre los que continuaron con la medicación, la calidad de vida mejoró considerablemente.
Los efectos secundarios son una de las principales razones para la interrupción de los opioides. El estreñimiento puede ser muy grave. Aunque muchos de los efectos adversos, como el estreñimiento, pueden disminuir con el tiempo, no siempre es así. Se ha empezado a investigar un nuevo medicamento que revierte el estreñimiento inducido por los opioides y que permitiría a más pacientes seguir tomando la medicación. La fatiga también suele ser un problema entre los pacientes con HDC, y puede verse exacerbada por los opiáceos. A veces, contrarrestamos esta situación con medicamentos estimulantes. Aunque esto aumenta la adicción potencial, los estimulantes pueden ser útiles para el dolor de cabeza y la fatiga. Las náuseas asociadas a los opioides son difíciles de combatir. Por lo general, no queremos añadir medicación adicional para tratar los efectos adversos.
Aunque se observó con frecuencia tolerancia a los opioides, se hizo todo lo posible para no acelerar la dosis. Se utilizaron dosis bajas en estos pacientes, con dosis diarias promedio de 40 mg diarios para la morfina SR, 10 mg para la metadona y 32 mg para la oxicodona CR. Para el tratamiento a largo plazo de la HDC, es importante mantener al paciente con dosis relativamente bajas de opioides. En nuestra experiencia, aquellos pacientes que requieren grandes dosis de opioides diarios rara vez son capaces de continuar con ellos durante períodos prolongados.
La adicción a los opioides de acción prolongada fue relativamente infrecuente. Para evaluar la adicción a los opioides de prescripción, los criterios del DSM IV y de la OMS son inadecuados. Necesitamos criterios separados para la determinación del «abuso de opioides de prescripción».16
Los indicadores deben servir de aviso al médico de que el paciente puede estar abusando del medicamento. Es el grado, la frecuencia y la omnipresencia con la que se dan los criterios lo que determina si el opioide debe ser suspendido. Lamentablemente, dado que se trata de pacientes de «final de línea», hay pocas opciones alternativas disponibles. Sin embargo, cuando se produce un abuso, es peligroso para el paciente y el médico seguir prescribiendo opioides.
Una respuesta positiva a los opioides de acción corta suele ser un buen indicio de que al paciente le irán bien los medicamentos de acción prolongada. El uso excesivo previo de opioides no predice con exactitud el abuso de los medicamentos de acción prolongada.1 Algunos pacientes que previamente abusaron de los opioides de acción corta han obtenido buenos resultados durante años con los de acción prolongada. Sin embargo, en general, el uso excesivo previo de los opioides de acción corta es preocupante y requiere una supervisión más cuidadosa, cuando se prescriben los de acción prolongada. El uso excesivo de opioides es más probable en pacientes con los siguientes diagnósticos: trastornos de la personalidad límite o narcisista (y en menor grado, otros trastornos de la personalidad); trastorno de ansiedad grave; abuso previo de opioides, drogas o alcohol (especialmente reciente);18 y situaciones familiares inestables o abusivas.19
Los opioides pueden aliviar la depresión en ciertos pacientes a través de un efecto directo o disminuyendo el dolor de cabeza. Unos pocos pacientes se deprimen como efecto adverso de la propia medicación. En un estudio anterior (presentado para su publicación) sobre la morfina SR para la cefalea severa, los pacientes deprimidos, cuando se evaluaron después de seis meses, obtuvieron resultados tan buenos como los pacientes no deprimidos. La depresión en la abstinencia de opiáceos es más probable con la metadona que con los demás.1 El trastorno bipolar se observa con mayor frecuencia en la población migrañosa.20,21 El abuso de sustancias es común entre quienes son bipolares. Como grupo, los pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar eran más propensos a abusar de los opiáceos, sobre todo cuando no eran tratados adecuadamente con estabilizadores del estado de ánimo.1 Sin embargo, a varios de los pacientes bipolares les han ido bien los opiáceos de acción prolongada.1
Los opiáceos son ansiolíticos para muchos pacientes. Sin embargo, este efecto no se tradujo necesariamente en menos dolores de cabeza. En ocasiones, los pacientes abusaban de la medicación debido a la ansiedad. En otro estudio anterior (presentado para su publicación) que incluía morfina SR para la HDC grave, los pacientes ansiosos respondieron al opioide en la misma proporción que los que no tenían ansiedad. En estudios anteriores, la metadona tenía más probabilidades de disminuir la ansiedad que la oxicodona CR.1 Aunque los pacientes ansiosos pueden beneficiarse de los efectos ansiolíticos de los opioides, esto puede llevar a un uso excesivo. En estos pacientes, si los opioides no disminuían significativamente el dolor de cabeza, se interrumpían.
Aunque las tasas de éxito a largo plazo pueden ser relativamente bajas con los opioides, estos pacientes tienen pocas opciones. Las ventajas de los opioides de acción prolongada en el tratamiento del dolor crónico son varias: 1) evitar el fenómeno de «fin de dosis», con «minirretiros» (retiros en pendiente descendente) a lo largo del día; 2) menos obsesión por esperar la siguiente dosis, dosificando dos veces al día en lugar de una dosis prn; 3) niveles sanguíneos más estables; 4) el paracetamol y la aspirina, en combinación con los narcóticos, no están presentes en estos preparados de acción prolongada; y 5) menor riesgo de adicción.22,23
Las consecuencias sanitarias y psicológicas del dolor crónico no tratado son asombrosas. La calidad de vida se ve muy afectada cuando el dolor no está controlado.24 El suicidio es un riesgo mayor en esta población.25,26 A pesar de estos factores, el dolor crónico no maligno y la cefalea crónica diaria siguen estando infratratados. Las razones para ello son: el miedo a los efectos secundarios y el temor a la adicción entre los pacientes y los médicos; el miedo de los médicos (justificado) a la ira de las juntas médicas, la DEA y los tribunales;27 el sistema sanitario sitúa el dolor en un lugar relativamente bajo en su escala de prioridades; y los conocimientos insuficientes sobre el tratamiento del dolor crónico no maligno.28,29
Para un número limitado de pacientes con DCC grave y refractario, los opioides de acción prolongada pueden ser eficaces y mejorar la calidad de vida. Con una selección adecuada de los pacientes, y una estrecha vigilancia, los opioides merecen un papel en el tratamiento de la cefalea crónica diaria. n
Señales de abuso de opioides
- El paciente demuestra una abrumadora preocupación u obsesión por el fármaco;
- Hay múltiples llamadas y molestias en la consulta sobre la medicación;16
- Gran parte del tiempo de la visita a la consulta se dedica a la discusión sobre el fármaco;
- El paciente llama continuamente antes de tiempo para pedir recambios;
- El paciente llama con historias como: «El medicamento se cayó por el fregadero», «Me lo dejé en una habitación de hotel», «Mi amigo se hizo daño y estaba desesperado y le di un poco», «Mi amigo es un adicto y lo robó», «La farmacia sólo me dio la mitad» o «Necesito el doble de una vez por culpa del seguro»;
- Consumo simultáneo de otras drogas adictivas o ilícitas;
- Vender el medicamento;
- El paciente ha estado obteniendo una medicación similar de otros médicos;
- Hay una aceleración de la dosis sin la debida discusión con el médico.17
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