ADVERTENCIAS
Incluidas como parte de la sección de PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
Toxicidad embriofetal
ARAVA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La teratogenicidad y la letalidad embrionaria se produjeron en estudios de reproducción animal con leflunomida a dosis inferiores al nivel de exposición humana.
ARAVA está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas. Excluya el embarazo antes de iniciar el tratamiento con ARAVA en mujeres con potencial reproductivo. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento conARAVA y durante un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco después del tratamiento conARAVA. Si una mujer se queda embarazada mientras toma ARAVA, interrumpa el tratamiento con ARAVA, informe a la paciente del riesgo potencial para el feto y realice un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco para conseguir concentraciones plasmáticas no detectables de teriflunomida, el metabolito activo de leflunomida. Las mujeres que reciban el tratamiento con ARAVA y deseen quedarse embarazadas deben interrumpir el uso de ARAVA y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco, que incluye la verificación de que las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de leflunomida, teriflunomida, son inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL). En base a los datos en animales, se espera que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida en humanos sean inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) y que el riesgo embrionario-fetal sea mínimo.
Hepatotoxicidad
Se han notificado lesiones hepáticas graves, incluyendo insuficiencia hepática mortal, en algunos pacientes tratados con ARAVA. Los pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica preexistente, o aquellos con alanina aminotransferasa (ALT) sérica superior al doble de los límites superiores de la normalidad ( > 2xULN) antes de iniciar el tratamiento, no deben ser tratados con ARAVA. Tenga precaución cuando ARAVA se administre con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se recomienda la monitorización de los niveles de ALT al menos una vez al mes durante los seis meses posteriores al inicio de ARAVA, y posteriormente cada 6-8 semanas. Si se produce una elevación de la ALT > 3 veces el ULN, interrumpa el tratamiento con ARAVA e investigue la causa. Si es probable que sea inducido por ARAVA, realice el procedimiento de eliminación acelerada del fármaco y controle las pruebas hepáticas semanalmente hasta que se normalicen Si es improbable que se produzca una lesión hepática inducida por ARAVA porque se ha encontrado alguna otra causa, puede considerarse la reanudación del tratamiento con ARAVA.
Si se administran ARAVA y metotrexato de forma concomitante, siga las directrices del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para controlar la toxicidad hepática de metotrexato con pruebas de ALT, AST y albúmina sérica.
Procedimiento de eliminación acelerada de ARAVA y su metabolito activo
El metabolito activo de leflunomida, teriflunomida, se elimina lentamente del plasma.
El uso de un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco reducirá rápidamente las concentraciones plasmáticas de leflunomida y su metabolito activo, teriflunomida. Por lo tanto, se debe considerar un procedimiento de eliminación acelerada en cualquier momento después de la interrupción de ARAVA, y en particular, cuando un paciente ha experimentado una reacción adversa grave (por ejemplo, hepatotoxicidad, infección grave, supresión de la médula ósea, síndrome de Steven Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, neuropatía periférica, enfermedad pulmonar intersticial), sospecha de hipersensibilidad o se ha quedado embarazada. Se recomienda que todas las mujeres en edad fértil se sometan a un procedimiento de eliminación acelerada después de interrumpir el tratamiento con ARAVA.
Sin el uso de un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco, se puede tardar hasta 2 años en alcanzar concentraciones plasmáticas de teriflunomida inferiores a 0,02 mg/L, la concentración plasmática no asociada a toxicidad embriofetal en animales.
La eliminación puede acelerarse mediante los siguientes procedimientos:
- Administrar colestiramina 8 gramos por vía oral 3 veces al día durante 11 días.
- Alternativamente, administrar 50 gramos de polvo de carbón activado (hecho en suspensión) por vía oral cada 12 horas durante 11 días.
Verificar las concentraciones plasmáticas de teriflunomida de menos de 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) mediante dos pruebas separadas con al menos 14 días de diferencia. Si las concentraciones plasmáticas de teriflunomida son superiores a 0,02 mg/L, repita el tratamiento con tracolestiramina y/o carbón activado.
La duración del tratamiento de eliminación acelerada del fármaco puede modificarse en función del estado clínico y de la tolerabilidad del procedimiento deeliminación. El procedimiento puede repetirse según sea necesario, basándose en las concentraciones de teriflunomida y en el estado clínico.
El uso del procedimiento de eliminación acelerada de medicamentos puedeprovocar potencialmente el retorno de la actividad de la enfermedad si el paciente había estado respondiendo al tratamiento con ARAVA.
Inmunosupresión, supresión de la médula ósea y riesgo de infecciones graves
ARAVA no se recomienda en pacientes con inmunodeficiencia grave, displasia de la médula ósea o infecciones graves no controladas. Si se produce una infección grave, considere la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ARAVA e iniciar el procedimiento de eliminación acelerada del fármaco.Los medicamentos como ARAVA que tienen potencial de inmunosupresión pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, especialmente la neumonía por Pneumocystis jiroveci, la tuberculosis (incluida la tuberculosis extrapulmonar) y la aspergilosis. Se han notificado infecciones graves, incluyendo sepsis, que pueden ser mortales, en pacientes que reciben ARAVA, especialmente neumonía por Pneumocystis jiroveci y aspergilosis. La mayoría de los informes fueron confundidos por la terapia inmunosupresora concomitante y/o enfermedades comórbidas que, además de la artritis reumatoide, pueden predisponer a los pacientes a la infección.
Se observaron casos de tuberculosis en estudios clínicos con teriflunomida, el metabolito de ARAVA. Antes de iniciar el tratamiento con ARAVA, todos los pacientes deben ser sometidos a una prueba de detección de la infección tuberculosa activa e inactiva («latente») según las pruebas de diagnóstico utilizadas habitualmente. ARAVA no se ha estudiado en pacientes con un cribado de tuberculosis positivo, y se desconoce la seguridad de ARAVA en individuos con infección tuberculosa latente. Los pacientes con resultados positivos en el cribado de la tuberculosis deben ser tratados con la práctica médica habitual antes de la terapia con ARAVA y ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento con ARAVA para detectar una posible reactivación de la infección.
Se han notificado casos de pancitopenia, agranulocitosis y trombocitopenia en pacientes que reciben ARAVA solo. Estos acontecimientos se han notificado con mayor frecuencia en pacientes que recibían tratamiento concomitante con metotrexato u otros agentes inmunosupresores, o que habían interrumpido recientemente estas terapias; en algunos casos, los pacientes tenían un historial previo de anomalías hematológicas significativas.
Los pacientes que toman ARAVA deben tener controlados los recuentos de plaquetas y glóbulos blancos y la hemoglobina o el hematocrito al inicio y mensualmente durante los seis meses siguientes a la iniciación del tratamiento y, posteriormente, cada 6 u 8 semanas.Si se utiliza con metotrexato concomitante y/o otros posibles agentes inmunosupresores, el control crónico debe ser mensual. Si hay evidencia de supresión de la médula ósea en un paciente que toma ARAVA, interrumpa el tratamiento con ARAVA y realice un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco para reducir la concentración plasmática del metabolito activo de ARAVA, la teriflunomida.
En cualquier situación en la que se decida cambiar de ARAVA a otro agente antirreumático con un potencial conocido de supresión hematológica, sería prudente vigilar la toxicidad hematológica, ya que habrá un solapamiento de la exposición sistémica a ambos compuestos.
Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos
Se han notificado casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que reciben ARAVA. Si un paciente que toma ARAVA desarrolla alguna de estas condiciones, interrumpa el tratamiento con ARAVA y realice un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco.
Malignidad y trastornos linfoproliferativos
El riesgo de malignidad, en particular de trastornos linfoproliferativos, aumenta con el uso de algunos medicamentos inmunosupresores.Existe un potencial de inmunosupresión con ARAVA. En los ensayos clínicos de ARAVA no se ha notificado un aumento aparente de la incidencia de neoplasias y trastornos linfoproliferativos, pero se necesitarían dosis mayores y estudios a más largo plazo para determinar si existe un mayor riesgo de neoplasias o trastornos linfoproliferativos con ARAVA.
Neuropatía periférica
Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes que recibieron ARAVA y en estudios clínicos con teriflunomida, el metabolito activo de leflunomida. La mayoría de los pacientes se recuperaron tras la interrupción del tratamiento, pero algunos pacientes tuvieron síntomas persistentes. La edad superior a 60 años, los medicamentos neurotóxicos concomitantes y la diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente que toma ARAVA desarrolla una neuropatía periférica, considere la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ARAVA y realizar un procedimiento acelerado de eliminación del fármaco.
Enfermedad pulmonar intersticial
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial y empeoramiento de la enfermedad pulmonar intersticial preexistente durante el tratamiento con ARAVA y se ha asociado a resultados mortales. El riesgo de enfermedad pulmonar intersticial asociada a ARAVA es mayor en los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es un trastorno potencialmente mortal que puede aparecer de forma aguda en cualquier momento durante el tratamiento y tiene una presentación clínica variable. La nueva aparición o el empeoramiento de los síntomas pulmonares, como la tos y la disnea, con o sin fiebre asociada, puede ser una razón para interrumpir el tratamiento con ARAVA y para llevar a cabo una investigación adicional, según proceda.Si la interrupción de ARAVA es necesaria, considere la posibilidad de llevar a cabo un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco.
Vacunas
No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y la seguridad de las vacunas durante el tratamiento con ARAVA. Sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. La larga vida media del metabolito activo de ARAVA debe tenerse en cuenta cuando se contemple la administración de una vacuna viva tras la interrupción de ARAVA.
Monitoreo de la presión arterial
En estudios controlados con placebo con el metabolito activo de ARAVA, teriflunomida, se observaron elevaciones de la presión arterial en algunos sujetos. La presión arterial debe ser controlada antes de iniciar el tratamiento con ARAVA y monitorizada periódicamente a partir de entonces.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
No se observaron evidencias de carcinogenicidad en un bioensayo de 2 años en ratas a dosis orales de leflunomida hasta la dosis máxima tolerada de 6 mg/kg (aproximadamente 1/40 la exposición máxima del sistema de teriflunomida en humanos basada en el AUC). Sin embargo, los ratones machos en un bioensayo de 2 años mostraron un aumento de la incidencia de linfomas a una dosis oral de 15 mg/kg, la más alta estudiada (1,7 veces la exposición a la teriflunomida humana basada en el AUC). En el mismo estudio, los ratones hembra mostraron un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas broncoalveolares combinados relacionado con la dosis a partir de 1,5 mg/kg (aproximadamente 1/10 de la exposición humana a la teriflunomida según el AUC). Se desconoce la importancia de los hallazgos en ratones en relación con el uso clínico de ARAVA.
La leflunomida no fue mutagénica en el ensayo de Ames, en el ensayo de síntesis de ADN no programado o en el ensayo de mutación del gen HGPRT. Además, la leflunomida no fue clastogénica en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón ni en el ensayo citogénico in vivo de células de médula ósea de hámster chino.Sin embargo, la 4-trifluorometilanilina (TFMA), un metabolito menor de la leflunomida, fue mutagénica en el ensayo de Ames y en el ensayo de mutación del gen HGPRT, y fue clastogénica en el ensayo de aberración cromosómica de células de hámster chino in vitro.
La eflunomida no tuvo efectos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo en ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 4,0 mg/kg (aproximadamente 1/30 de la exposición a la teriflunomida en humanos según el AUC) .
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Registro de exposición durante el embarazo
Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a ARAVA durante el mismo. Se anima a los profesionales sanitarios y a las pacientes a que informen de los embarazos llamando al 1-877-311-8972 o visitando http://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/.
Resumen de riesgos
El uso de ARAVA está contraindicado en mujeres embarazadas debido al potencial de daño fetal. En estudios de reproducción animal, la administración oral de leflunomida durante la organogénesis a una dosis de 1/10 de yequivalente a la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) basada en el AUC, respectivamente en ratas y conejos, causó teratogenicidad (ratas y conejos) yembrionaje (ratas) . Los datos del registro de exposición durante el embarazo no están disponibles en este momento para informar de la presencia o ausencia de riesgo asociado al uso de ARAVA durante el embarazo. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y de abortos espontáneos para las poblaciones indicadas. El riesgo de fondo en la población general de EE.UU. de defectos congénitos mayores es del 2-4% y de aborto espontáneo es del 15-20% de los embarazos clínicamente reconocidos. Si este medicamento se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, interrumpa el tratamiento con ARAVA, informe a la paciente del peligro potencial para el feto y realice el procedimiento de eliminación acelerada del fármaco para conseguir concentraciones de interflunomida inferiores a 0,02 mg/L (0.02 mcg/mL).
Consideraciones clínicas
Reacciones adversas fetales/neonatales
La disminución de la concentración plasmática del metabolito activo, teriflunomida, mediante la instauración de un procedimiento de eliminación acelerada del medicamento tan pronto como se detecte el embarazo puede disminuir el riesgo para el feto de ARAVA. El procedimiento de eliminación acelerada del fármaco incluye la verificación de que la concentración de teriflunomida en plasma es inferior a 0,02 mg/L.
Datos
Datos en animales
En un estudio de desarrollo embriofetal, en ratas preñadas a las que se les administró leflunomida durante la organogénesis desde los días 7 a 19 de gestación a una dosis de aproximadamente 1/10 de la MRHD (en base al AUC a una dosis materna oral de15 mg/kg), se observaron efectos teratogénicos, sobre todo anoftalmia o microoftalmia e hidrocefalia interna. En estas condiciones de exposición, la leflunomida también provocó una disminución del peso corporal materno y un aumento de la mortalidad embrionaria con una disminución del peso corporal fetal de los fetos supervivientes.En un estudio sobre el desarrollo embriofetal, en conejas preñadas a las que se administró leflunomida durante la organogénesis, desde el día 6 al 18 de gestación, a una dosis aproximadamente equivalente a la MRHD (en base al AUC a una dosis oral materna de 10 mg/kg), se observó el hallazgo ateratogénico de vértebras fusionadas y displásticas. Leflunomida no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de aproximadamente 1/150 y 1/10 de la MRHD, respectivamente (en base al AUC a una dosis oral materna de 1 mg/kg tanto en ratas como en conejos).
En un estudio de desarrollo pre y postnatal, cuando las hembras fueron tratadas con leflunomida a una dosis de aproximadamente 1/100 de la MRHD (en base al AUC a una dosis materna de 1.25 mg/kg) comenzando 14 días antes del apareamiento y continuando hasta el final de la lactancia, la descendencia mostró una marcada disminución (superior al 90%) de la supervivencia postnatal.
Lactancia
Resumen de riesgos
No se han realizado estudios clínicos de lactancia para evaluar la presencia de ARAVA en la leche humana, los efectos de ARAVA en el niño amamantado o los efectos de ARAVA en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves de ARAVA en un niño amamantado, aconseje a la mujer lactante que interrumpa la lactancia durante el tratamiento con ARAVA.
Mujeres y hombres con potencial reproductivo
ARAVA puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Advierta a las mujeres del riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres que informen inmediatamente a su proveedor de atención médica si se produce o se sospecha un embarazo durante el tratamiento. Las mujeres que reciban tratamiento con ARAVA y deseen quedarse embarazadas deben interrumpirlo y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco para conseguir concentraciones de plasmateriflunomida inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL).
Prueba de embarazo
Excluya el embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con ARAVA.
Contracepción
Mujeres
Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ARAVA y mientras se someta a un procedimiento de eliminación del fármaco hasta que se verifique que la concentración plasmática de teriflunomida es inferior a 0.02 mg/L.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ARAVA en pacientes pediátricos.
La seguridad y la eficacia de ARAVA en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil (AIJ) de curso poliarticular se evaluó en un único ensayo multicéntrico, doble ciego y con control activo en 94 pacientes pediátricos (aleatorización 1:1) con artritis idiopática juvenil (AIJ) de curso poliarticular según la definición del Colegio Americano de Reumatología (ACR). En esta población, el tratamiento con ARAVA no resultó eficaz.
Se estudió la seguridad de ARAVA en 74 pacientes con AIJ de curso poliarticular con edades comprendidas entre los 3 y los 17 años (47 pacientes del estudio activo-controlado y 27 de un estudio abierto de seguridad y farmacocinética). Los efectos adversos más frecuentes fueron dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, úlceras orales, infecciones del tracto respiratorio superior, alopecia, sarpullido, dolor de cabeza y mareos. Los efectos adversos menos frecuentes fueron anemia, hipertensión y pérdida de peso. Catorce pacientes pediátricos experimentaron elevaciones de ALT y/o AST, nueve entre 1,2 y 3 veces el límite superior de la normalidad, cinco entre 3 y 8 veces el límite superior de la normalidad.
Uso geriátrico
Del número total de sujetos en los ensayos clínicos controlados (ensayos 1, 2 y 3) de ARAVA, 234 sujetos tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los más jóvenes, y otras experiencias clínicas comunicadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.
Deterioro hepático
No se han realizado estudios específicos sobre el efecto del deterioro hepático en la farmacocinética de leflunomida. Dada la necesidad de metabolizar leflunomida en las especies activas, el papel del hígado en la eliminación/reciclaje del fármaco y el posible riesgo de aumento de la toxicidad hepática, no se recomienda el uso de ARAVA en pacientes con insuficiencia hepática.
No se han realizado estudios específicos sobre el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de leflunomida. Dado que el riñón desempeña un papel importante en la eliminación del fármaco, se debe tener precaución cuando se administre ARAVA a estos pacientes.