Jennifer Jason Leigh nació como Jennifer Lee Morrow en Los Ángeles, California, hija de la escritora Barbara Turner y del actor Vic Morrow. Su padre era de ascendencia judía rusa y su madre era de ascendencia judía austriaca. Es hermana de Carrie Ann Morrow y hermanastra de la actriz Mina Badie.
Los padres de Jennifer se divorciaron cuando ella tenía dos años. Jennifer trabajó en su primera película a la edad de nueve años, en un papel sin voz para la película La muerte de un extraño (El espía que nunca fue (1976)). A los 14 años asistió a talleres de interpretación de verano impartidos por Lee Strasberg y consiguió un papel en el telefilme de Disney El mágico mundo de Disney: The Young Runaways (1978), y a los 16 años se hizo miembro del Screen Actors Guild en un episodio de la serie de televisión Baretta (1975). Jennifer actuó en varios telefilmes y abandonó el Pacific Palisades High School a seis semanas de su graduación para interpretar un papel importante en la película Eyes of a Stranger (1981). Su primer gran éxito llegó como protagonista femenina en Fast Times at Ridgemont High (1982).
Jennifer estuvo casada con el guionista y director Noah Baumbach desde 2005 hasta 2013, y ambos tienen un hijo.