EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas se comentan también en otras partes del etiquetado:
- Sangrado
- Disnea
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Se ha evaluado la seguridad de BRILINTA en más de 32.000 pacientes.
Sangrado en PLATO (Reducción del riesgo de acontecimientos trombóticos en el SCA)
La figura 1 es un gráfico del tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de sangrado importante no relacionado con el SCA.
Figura 1 : Estimación de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de hemorragia mayor no CABG definido por PLATO (PLATO)
La frecuencia de hemorragias en PLATO se resume en las Tablas 1 y 2. Aproximadamente la mitad de los eventos de hemorragia mayor no CABG se produjeron en los primeros 30 días.
Tabla 1 : No-Hemorragias relacionadas con el CABG (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
n (%) pacientes con evento | n (%) pacientes con evento |
| 713 (7.7) | 567 (6,2) | Mayor | 362 (3,9) | 306 (3.3) |
| Fatal/Amenaza de la vida | 171 (1,9) | 151 (1,6) |
| Fatal | 15 (0.2) | 16 (0,2) | Hemorragia intracraneal (mortal/amenazante) | 26 (0,3) | 15 (0.2) |
| PLATO Hemorragia menor: requiere intervención médica para detener o tratar la hemorragia. PLATO Hemorragia mayor: cualquiera de las siguientes: mortal; intracraneal; intrapericárdica con taponamiento cardíaco; shock hipovolémico o hipotensión grave que requiere intervención; significativamente incapacitante (p. ej, intraocular con pérdida permanente de la visión); asociada a una disminución de la Hb de al menos 3 g/dl (o a una caída del hematocrito (Hct) de al menos el 9%); transfusión de 2 o más unidades. Sangrado mayor, mortal/que pone en peligro la vida: cualquier sangrado mayor como el descrito anteriormente y asociado a una disminución de la Hb de más de 5 g/dl (o a una caída del hematocrito (Hct) de al menos el 15%); transfusión de 4 o más unidades. Fatal: un evento hemorrágico que condujo directamente a la muerte en un plazo de 7 días. * 90 mg BID |
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Ningún factor demográfico basal alteró el riesgo relativo de hemorragia con BRILINTA en comparación con clopidogrel.
En PLATO, 1.584 pacientes se sometieron a una cirugía de CABG. Los porcentajes de esos pacientes que sangraron se muestran en la figura 2 y en la tabla 2.
Figura 2 : Hemorragias relacionadas con el CABG «graves y mortales» según los días transcurridos desde la última dosis del fármaco del estudio hasta el procedimiento de CABG (PLATO)
El eje X son los días desde la última dosis del fármaco del estudio antes del CABG.
El protocolo de PLATO recomendaba un procedimiento para retener el fármaco del estudio antes de un CABG u otra cirugía mayor sin desobstrucción. Si la cirugía era electiva o no urgente, el fármaco del estudio se interrumpía temporalmente, de la siguiente manera: Si la práctica local era permitir que los efectos antiplaquetarios se disiparan antes de la cirugía, se suspendían las cápsulas (clopidogrel cegado) 5 días antes de la cirugía y los comprimidos (ticagrelor cegado) durante un mínimo de 24 horas y un máximo de 72 horas antes de la cirugía. Si la práctica local era realizar la cirugía sin esperar a que se disiparan los efectos antiplaquetarios, se suspendieron las cápsulas y los comprimidos 24 horas antes de la cirugía y se permitió el uso de aprotinina u otros agentes hemostáticos. Si la práctica local era utilizar la monitorización del PAI para determinar cuándo se podía realizar la cirugía, tanto las cápsulas como los comprimidos se suspendieron al mismo tiempo y se siguieron los procedimientos de monitorización habituales.
T Ticagrelor; C Clopidogrel.
Tabla 2 : CABG-hemorragias relacionadas con el CABG (PLATO)
| BRILINTA* N=770 |
Clopidogrel N=814 |
n (%) pacientes con evento | n (%) pacientes con evento |
| PLATO Total Mayor | 626 (81.3) | 666 (81,8) | Fatal/Amenaza de la vida | 337 (43,8) | 350 (43,0) | Fatal | 6(0,8) | 7 (0.9) |
| PLATO Hemorragia grave: cualquiera de las siguientes: mortal; intracraneal; intrapericárdica con taponamiento cardíaco; shock hipovolémico o hipotensión grave que requiera intervención; significativamente incapacitante (Ej, intraocular con pérdida permanente de la visión); asociada a una disminución de la Hb de al menos 3 g/dl (o a una caída del hematocrito (Hct) de al menos el 9%); transfusión de 2 o más unidades. PLATO Hemorragia grave, mortal/que pone en peligro la vida: cualquier hemorragia grave como la descrita anteriormente y asociada a una disminución de la Hb de más de 5 g/dl (o a una caída del hematocrito (Hct) de al menos el 15%); transfusión de 4 o más unidades. * 90 mg BID |
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Cuando se suspendió el tratamiento antiplaquetario 5 días antes de la CABG, se produjeron hemorragias mayores en el 75% de los pacientes tratados con BRILINTA y en el 79% con clopidogrel.
Otras reacciones adversas en PLATO
Las reacciones adversas que se produjeron en una tasa del 4% o más en PLATO se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 : Porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas nohemorrágicas al menos en un 4% o más en cualquiera de los grupos y con mayor frecuencia en BRILINTA (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
|
| Mareos | 4.5 | 3,9 |
| Náuseas | 4,3 | 3.8 |
| * 90 mg BID | ||
Sangrado en PEGASUS (Prevención Secundaria en Pacientes con Antecedentes de Infarto de Miocardio)
Los resultados globales de los eventos de sangrado en el estudio PEGASUS se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 : Eventos hemorrágicos (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
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| Eventos / 1000 años paciente | Eventos / 1000 años-paciente | |
| TIMI Mayor | 8 | 3 |
| Fatal | 1 | |
| 1 | ||
| Hemorragia intracraneal hemorragia | 2 | 1 | TIMI Mayor o Menor | 11 | 5 |
| TIMI Mayor: Hemorragia mortal, O cualquier hemorragia intracraneal, O signos clínicamente manifiestos de hemorragia asociados a un descenso de la hemoglobina (Hgb) de ≥5 g/dL, o un descenso del hematocrito (Hct) de ≥15%. Fatal: Evento hemorrágico que condujo directamente a la muerte en un plazo de 7 días. TIMI Menor: Clínicamente aparente con una disminución de 3-5 g/dL de hemoglobina. * 60 mg BID |
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El perfil hemorrágico de BRILINTA 60 mg en comparación con la aspirina sola fue consistente a través de múltiples subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso, raza, región geográfica, condiciones concurrentes, terapia concomitante, stent y antecedentes médicos) para eventos de sangrado TIMI Mayor y TIMI Mayor o Menor.
Otras reacciones adversas en PEGASUS
Las reacciones adversas que se produjeron en PEGASUS en tasas del 3% o más se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5 : Reacciones adversas no hemorrágicas notificadas en >3.0% de los pacientes del grupo de tratamiento con ticagrelor 60 mg (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
Disnea | 14.2% | 5,5% |
| Mareos | 4,5% | 4,1% |
| Diarrea | 3,3% | 2.5% |
| * 60 mg BID | ||
Sangrado en THEMIS (Prevención de eventos CV mayores en pacientes con EAC y diabetes mellitus tipo 2)
La curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de hemorragia mayor TIMI se presenta en la figura 3.
Figura 3 : Tiempo hasta el primer evento de hemorragia mayor TIMI (THEMIS)
T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Número de pacientes
Los eventos de sangrado en THEMIS se muestran a continuación en la Tabla 6.
Tabla 6 : Eventos de sangrado (THEMIS)
| BRILINTA N=9562 |
Placebo N=9531 |
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| Eventos / 1000 años-paciente | Eventos / 1000 años-paciente | ||||
| TIMI Mayor | 9 | 4 | |||
| TIMI Mayor o Menor | 12 | 5 | |||
| TIMI Mayor o Menor o que requiere atención médica | 46 | 18 | Hemorragia mortal | 1 | 0 |
| Hemorragia intracraneal hemorragia | 3 | 2 | |||
Bradicardia
En un subestudio Holter de unos 3000 pacientes en PLATO, más pacientes tuvieron pausas ventriculares con BRILINTA (6.0%) que con clopidogrel (3,5%) en la fase aguda; las tasas fueron del 2,2% y el 1,6%, respectivamente, después de 1 mes. PLATO, PEGASUS y THEMIS excluyeron a los pacientes con mayor riesgo de episodios bradicárdicos (por ejemplo, pacientes con síndrome del seno enfermo, bloqueo AV de 2º o 3er grado, o síncope relacionado con bradicardia y no protegidos con un marcapasos).
Anomalías de laboratorio
Ácido úrico sérico
En PLATO, los niveles de ácido úrico sérico aumentaron aproximadamente 0,6 mg/dL desde el inicio con BRILINTA 90 mg y aproximadamente 0,2 mg/dL con clopidogrel. La diferencia desapareció a los 30 días de suspender el tratamiento. Las notificaciones de gota no difirieron entre los grupos de tratamiento en PLATO (0,6% en cada grupo).
En PEGASUS, los niveles de ácido úrico en suero aumentaron aproximadamente 0,2 mg/dL desde el inicio con BRILINTA 60 mg y no se observó ninguna elevación con aspirina sola. La gota se produjo con más frecuencia en los pacientes que tomaron BRILINTA que en los que tomaron sólo aspirina (1,5%, 1,1%). Las concentraciones medias de ácido úrico en suero disminuyeron tras la interrupción del tratamiento.
Creatinina sérica
En PLATO, se observó un >50% de aumento en los niveles de creatinina sérica en el 7,4% de los pacientes que recibieron BRILINTA 90 mg en comparación con el 5,9% de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los aumentos típicamente no progresaron con el tratamiento en curso y a menudo disminuyeron con la terapia continuada. Se observó evidencia de reversibilidad al suspender el tratamiento incluso en aquellos con los mayores aumentos en el tratamiento. Los grupos de tratamiento en PLATO no difirieron en cuanto a acontecimientos adversos graves relacionados con el riñón, como insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, nefropatía tóxica u oliguria.
En PEGASUS, la concentración de creatinina sérica aumentó en un >50% en aproximadamente el 4% de los pacientes que recibieron BRILINTA 60 mg, de forma similar a la aspirina sola. La frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con el riñón fue similar para ticagrelor y para la aspirina sola, independientemente de la edad y de la función renal basal.
Experiencia postcomercialización
Durante el uso posterior a la aprobación de BRILINTA se han identificado las siguientes reacciones adversas. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) se ha notificado raramente con el uso de BRILINTA. La PTT es una afección grave que puede ocurrir después de una breve exposición (<2 semanas) y requiere un tratamiento rápido.
Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema.
Trastornos respiratorios: Apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Brilinta (Ticagrelor comprimidos para administración oral)