FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El arformoterol, el (R,R)-enantiómero del formoterol, es un agonista selectivo de los receptores beta2 adrenérgicos de acción prolongada (agonista beta2) que tiene una potencia dos veces mayor que el formoterol racémico (que contiene los enantiómeros (S,S) y (R,R)). El enantiómero (S,S) es aproximadamente 1.000 veces menos potente como agonista beta2 que el enantiómero (R,R). Si bien se reconoce que los receptores beta2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y que los receptores beta1 son los receptores predominantes en el corazón, los datos indican que también hay receptores beta2 en el corazón humano que comprenden del 10% al 50% del total de receptores beta-adrenérgicos. La función precisa de estos receptores no se ha establecido, pero plantean la posibilidad de que incluso los agonistas beta2 altamente selectivos puedan tener efectos cardíacos.
Los efectos farmacológicos de los fármacos agonistas de los receptores beta2, incluido el arformoterol, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenil ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato cíclico de 3′,5′-adenosina (AMP cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico intracelular provoca la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos.
Los ensayos in vitro demuestran que el arformoterol es un inhibidor de la liberación de mediadores de los mastocitos, como la histamina y los leucotrienos, del pulmón humano. El arformoterol también inhibe la extravasación de albúmina plasmática inducida por la histamina en cobayas anestesiadas e inhibe la afluencia de eosinófilos inducida por alérgenos en perros con hiperreactividad de las vías respiratorias. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos in vitro y en animales para los seres humanos.
Farmacodinámica
Seguridad sistémica y relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas
Los efectos adversos predominantes de los agonistas beta2 inhalados se producen como resultado de la activación excesiva de los receptores beta-adrenérgicos sistémicos. Los efectos adversos más comunes pueden incluir temblores y calambres musculares esqueléticos, insomnio, taquicardia, disminución del potasio plasmático y aumento de la glucosa plasmática.
Efectos sobre los niveles de potasio y glucosa séricos
Se evaluaron los cambios en el potasio y la glucosa séricos en un estudio de rango de dosis de BROVANA solución para inhalación dos veces al día (5 mcg, 15 mcg o 25 mcg; 215 pacientes con EPOC) y una vez al día (15 mcg, 25 mcg o 50 mcg; 191 pacientes con EPOC) en pacientes con EPOC. A las 2 y 6 horas después de la dosis en la semana 0 (después de la primera dosis), se observaron cambios medios en el potasio sérico que iban de 0 a -0,3 mEq/L en los grupos de BROVANA Solución para Inhalación, con cambios similares observados después de 2 semanas de tratamiento. Se observaron cambios en los niveles medios de glucosa sérica, que oscilaron entre una disminución de 1,2 mg/dL y un aumento de 32,8 mg/dL para los grupos de dosis de BROVANA Solución para Inhalación tanto a las 2 como a las 6 horas después de la dosis, tanto después de la primera dosis como a los 14 días de tratamiento diario.
Electrofisiología
Se evaluó el efecto de BROVANA Solución para inhalación en el intervalo QT en un estudio de rango de dosis tras múltiples dosis de BROVANA Solución para inhalación 5 mcg, 15 mcg o 25 mcg dos veces al día o 15 mcg, 25 mcg o 50 mcg una vez al día durante 2 semanas en pacientes con EPOC. Se realizaron evaluaciones del ECG al inicio, en el momento de la concentración plasmática máxima y a lo largo del intervalo de dosificación. Se emplearon diferentes métodos de corrección de la frecuencia cardíaca, incluyendo un método específico para el sujeto y el método Fridericia.
Respecto al placebo, el cambio medio en el QTc específico del sujeto promediado a lo largo del intervalo de dosificación osciló entre -1,8 y 2,7 mseg, lo que indica un escaso efecto de BROVANA solución para inhalación sobre la repolarización cardíaca tras 2 semanas de tratamiento. El cambio medio máximo en el QTc específico del sujeto para la solución de inhalación de BROVANA de 15 mcg dos veces al día fue de 17,3 mseg, en comparación con 15,4 mseg en el grupo de placebo. No se observó ninguna correlación aparente del QTc con la concentración plasmática de arformoterol.
Monitoreo electrocardiográfico en pacientes con EPOC
El efecto de las diferentes dosis de BROVANA solución para inhalación sobre el ritmo cardíaco se evaluó mediante un monitoreo Holter de 24 horas en dos estudios doble ciego y controlados con placebo de 12 semanas de duración en 1.456 pacientes con EPOC (873 recibieron BROVANA solución para inhalación en dosis de 15 ó 25 mcg dos veces al día o 50 mcg una vez al día; 293 recibieron placebo; 290 recibieron salmeterol). La monitorización Holter de 24 horas se realizó una vez al inicio y hasta 3 veces durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Las tasas de arritmias cardíacas de nueva aparición que no estaban presentes al inicio del tratamiento durante el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas fueron similares (aproximadamente 33-34%) para los pacientes que recibieron BROVANA solución para inhalación 15 mcg dos veces al día a los que recibieron placebo. Hubo un aumento relacionado con la dosis de nuevas arritmias emergentes del tratamiento en los pacientes que recibieron BROVANA Solución para Inhalación 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día, 37,6% y 40,1%, respectivamente. Las frecuencias de nuevos eventos emergentes del tratamiento de taquicardia ventricular no sostenida (de 3 a 10 latidos) y sostenida ( > de 10 latidos) fueron del 7,4% y el 1,1% en BROVANA Solución para Inhalación 15 mcg dos veces al día y del 6,9% y el 1,0% en placebo. En los pacientes que recibieron BROVANA Solución para Inhalación 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día, las frecuencias de taquicardia ventricular no sostenida (6,2% y 8,2%, respectivamente) y sostenida (1,0% y 1,0%, respectivamente) fueron similares. Se notificaron cinco casos de taquicardia ventricular como acontecimientos adversos (1 en BROVANA solución para inhalación 15 mcg dos veces al día y 4 en placebo), y dos de estos acontecimientos condujeron a la interrupción del tratamiento (2 en placebo).
No se observaron incidencias basales de fibrilación/flutter auricular en la monitorización Holter de 24 horas en pacientes tratados con BROVANA solución para inhalación 15 mcg dos veces al día o con placebo. Se produjo una nueva fibrilación/flutter auricular emergente del tratamiento en el 0,4% de los pacientes que recibieron BROVANA solución para inhalación 15 mcg dos veces al día y en el 0,3% de los pacientes que recibieron placebo. Hubo un aumento relacionado con la dosis en la frecuencia de fibrilación/flutter auricular reportado en los grupos de dosis de BROVANA Solución para Inhalación 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día de 0.7% y 1.4%, respectivamente. Se notificaron dos casos de fibrilación/flutter auricular como acontecimientos adversos (1 en BROVANA solución para inhalación 15 mcg dos veces al día y 1 en placebo).
También se observaron aumentos relacionados con la dosis en el cambio máximo medio de la frecuencia cardíaca en las 12 horas posteriores a la dosis tras 12 semanas de dosificación con BROVANA solución para inhalación 15 mcg dos veces al día (8,8 lpm), 25 mcg dos veces al día (9.9 lpm) y 50 mcg una vez al día (12 lpm) frente a placebo (8,5 lpm).
Taquifilaxia/Tolerancia
La tolerancia a los efectos de los beta-agonistas inhalados puede producirse con un uso crónico programado regularmente.
En dos ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con EPOC en los que participaron aproximadamente 725 pacientes en cada uno, la eficacia global de BROVANA solución para inhalación se mantuvo durante las 12 semanas de duración del ensayo. Sin embargo, se observó tolerancia al efecto broncodilatador de BROVANA solución para inhalación después de 6 semanas de dosificación, medida por una disminución del FEV1 medio. La mejora del FEV1 al final del intervalo de dosificación de 12 horas disminuyó en aproximadamente un tercio (22,1% de mejora media después de la primera dosis en comparación con el 14,6% en la semana 12). La tolerancia al efecto broncodilatador del FEV1 mínimo de BROVANA solución para inhalación no se acompañó de otras manifestaciones clínicas de tolerancia en estos ensayos.
Farmacocinética
Se ha investigado la farmacocinética (PK) de arformoterol en sujetos sanos, en sujetos de edad avanzada, en sujetos con insuficiencia renal y hepática y en pacientes con EPOC tras la nebulización de la dosis terapéutica recomendada y de dosis de hasta 96 mcg.
Absorción
En pacientes con EPOC a los que se les administró 15 mcg de arformoterol cada 12 horas durante 14 días, la media de la concentración plasmática máxima (R,R)-formoterol en estado estable (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-12h) fueron 4,3 pg/mL y 34,5 pg-hr/mL, respectivamente. La mediana del tiempo de concentración plasmática máxima de (R,R)-formoterol en estado estable (tmáx) se observó aproximadamente media hora después de la administración del fármaco.
La exposición sistémica al (R,R)-formoterol aumentó linealmente con la dosis en pacientes con EPOC tras dosis de arformoterol de 5 mcg, 15 mcg o 25 mcg dos veces al día durante 2 semanas o 15 mcg, 25 mcg o 50 mcg una vez al día durante 2 semanas.
En un estudio cruzado en pacientes con EPOC, cuando se administró arformoterol 15 mcg en solución para inhalación y 12 y 24
En un estudio cruzado en pacientes con EPOC, cuando se administró arformoterol 15 mcg en solución para inhalación y 12 y 24 mcg de polvo para inhalación de fumarato de formoterol (Foradil® Aerolizer®) dos veces al día durante 2 semanas, el índice de acumulación fue aproximadamente de 2.5 basado en las concentraciones plasmáticas de (R,R)-formoterol en los tres tratamientos. En estado estacionario, las medias geométricas de la exposición sistémica (AUC0-12h) al (R,R)-formoterol tras 15 mcg de solución para inhalación de arformoterol y 12 mcg de polvo para inhalación de fumarato de formoterol fueron de 39,33 pg-hr/mL y 33,93 pg-hr/mL, respectivamente (relación 1,16; IC del 90%: 1,00, 1,35), mientras que las medias geométricas de la Cmáx fueron de 4,30 pg/mL y 4.75 pg/mL, respectivamente (ratio 0,91; IC del 90%: 0,76, 1,09).
En un estudio en pacientes con asma, el tratamiento con arformoterol 50 mcg con pre y postratamiento con carbón activado dio lugar a una media geométrica de la AUC0-6h del (R,R)-formoterol del 27% y de la C del 23% en comparación con el tratamiento con arformoterol 50 mcg solo. Esto sugiere que una parte sustancial de la exposición sistémica al fármaco se debe a la absorción pulmonar.
Distribución
La unión de arformoterol a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 52-65% a concentraciones de 0,25, 0,5 y 1,0 ng/mL de arformoterol radiomarcado. Las concentraciones de arformoterol utilizadas para evaluar la unión a las proteínas plasmáticas fueron superiores a las alcanzadas en el plasma tras la inhalación de dosis múltiples de 50 mcg de arformoterol.
Metabolismo
Los estudios de perfiles in vitro en hepatocitos y microsomas hepáticos han demostrado que el arformoterol se metaboliza principalmente por conjugación directa (glucuronidación) y secundariamente por O-demetilación. Al menos cinco isozimas humanas de la uridina difosfoglucuronosiltransferasa (UGT) catalizan la glucuronidación del arformoterol in vitro. Dos isozimas del citocromo P450 (CYP2D6 y secundariamente CYP2C19) catalizan la O-desmetilación del arformoterol.
El arformoterol se metabolizó casi en su totalidad tras la administración oral de 35 mcg de arformoterol radiomarcado en ocho sujetos sanos. La conjugación directa del arformoterol con el ácido glucurónico fue la principal vía metabólica. La mayor parte del material relacionado con el fármaco en el plasma y la orina estaba en forma de conjugados de glucurónido o sulfato de arformoterol. La O-desmetilación y los conjugados del metabolito Odesmetil fueron metabolitos relativamente menores que representaron menos del 17% de la dosis recuperada en orina y heces.
Eliminación
Tras la administración de una dosis oral única de arformoterol radiomarcada a ocho sujetos varones sanos, el 63% de la dosis radiactiva total se recuperó en orina y el 11% en heces en 48 horas. Un total del 89% de la dosis radiactiva total se recuperó en 14 días, con un 67% en la orina y un 22% en las heces. Aproximadamente el 1% de la dosis se recuperó como arformoterol inalterado en la orina durante 14 días. El aclaramiento renal fue de 8,9 L/h para el arformoterol inalterado en estos sujetos.
En pacientes con EPOC a los que se les administró 15 mcg de arformoterol inhalado dos veces al día durante 14 días, la vida media terminal media de arformoterol fue de 26 horas.
Poblaciones especiales
Género
Un análisis de PK poblacional indicó que no hubo ningún efecto del género sobre la farmacocinética del arformoterol.
Raza
La influencia de la raza en la farmacocinética del arformoterol se evaluó utilizando un análisis de PK poblacional y datos de sujetos sanos. No hubo un impacto clínicamente significativo de la raza en el perfil farmacocinético de arformoterol.
Geriátrico
El perfil farmacocinético de arformoterol en 24 sujetos de edad avanzada (de 65 años o más) se comparó con una cohorte de 24 sujetos más jóvenes (de 18 a 45 años) que estaban emparejados por peso corporal y sexo. No se observaron diferencias significativas en la exposición sistémica (AUC y Cmáx) cuando se compararon los dos grupos.
Pediátrico
La farmacocinética de arformoterol no se ha estudiado en sujetos pediátricos.
Deterioro hepático
El perfil farmacocinético de arformoterol se evaluó en 24 sujetos con deterioro hepático leve, moderado y grave. La exposición sistémica (C y AUC) al arformoterol aumentó entre 1,3 y 2,4 veces en los sujetos con insuficiencia hepática en comparación con 16 sujetos de control sanos emparejados demográficamente. No se observó una relación clara entre la exposición al fármaco y la gravedad de la insuficiencia hepática. BROVANA solución para inhalación debe utilizarse con precaución en pacientes con deterioro hepático.
Deterioro renal
Se estudió el impacto de la enfermedad renal sobre la farmacocinética de arformoterol en 24 sujetos con deterioro renal leve, moderado o grave. La exposición sistémica (AUC y Cmáx) al arformoterol fue similar en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos de control sanos emparejados demográficamente.
Interacción con otros medicamentos
Cuando se coadministró paroxetina, un potente inhibidor del CYP2D6, con BROVANA solución para inhalación en estado estacionario, la exposición a cualquiera de los dos medicamentos no se vio alterada. No es necesario ajustar la dosis de BROVANA solución para inhalación cuando el medicamento se administra de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6.
El arformoterol no inhibió las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11 en > concentraciones 1.000 veces superiores a las concentraciones plasmáticas máximas esperadas tras una dosis terapéutica.
Farmacogenómica
El arformoterol se elimina mediante la acción de múltiples enzimas metabolizadoras de fármacos. La glucuronidación directa del arformoterol está mediada por varias enzimas UGT y es la principal vía de eliminación. La O-desmetilación es una ruta secundaria catalizada por las enzimas CYP2D6 y CYP2C19. En sujetos por lo demás sanos con una actividad enzimática reducida de CYP2D6 y/o UGT1A1, no hubo impacto en la exposición sistémica a arformoterol en comparación con sujetos con actividades enzimáticas normales de CYP2D6 y/o UGT1A1.
Toxicidad y farmacología en animales
Farmacología en animales
En los estudios en animales que investigan sus efectos cardiovasculares, el arformoterol indujo aumentos dependientes de la dosis en la frecuencia cardíaca y disminuciones en la presión sanguínea consistentes con su farmacología como agonista betaadrenérgico. En perros, a exposiciones sistémicas superiores a las previstas clínicamente, el arformoterol también indujo efectos farmacológicos exagerados de un agonista beta-adrenérgico sobre la función cardíaca medida por electrocardiograma (taquicardia sinusal, latidos prematuros auriculares, latidos de escape ventriculares, PVCs).
Estudios en animales de laboratorio (minipigs, roedores y perros) han demostrado la aparición de arritmias y muerte súbita (con evidencia histológica de necrosis miocárdica) cuando se administran simultáneamente beta-agonistas y metilxantinas. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos.
Estudios de toxicología reproductiva
El arformoterol ha demostrado ser teratogénico en ratas basándose en los hallazgos de onfalocele (hernia umbilical), una malformación, a dosis orales de 1 mg/kg y superiores (exposición AUC aproximadamente 370 veces la exposición en adultos a la dosis máxima diaria recomendada por inhalación). Se observó un aumento de la pérdida de crías al nacer y durante la lactancia y una disminución del peso de las crías en ratas con dosis orales de 5 mg/kg y superiores (exposición AUC aproximadamente 1100 veces la exposición de adultos a la dosis máxima diaria recomendada por inhalación). Los retrasos en el desarrollo fueron evidentes con una dosis oral de 10 mg/kg (exposición AUC aproximadamente 2.400 veces la exposición del adulto a la dosis máxima diaria recomendada por inhalación).
El arformoterol ha demostrado ser teratogénico en conejos basándose en los hallazgos de malposición del riñón derecho, una malformación, a dosis orales de 20 mg/kg y superiores (exposición AUC aproximadamente 8.400 veces la exposición del adulto a la dosis máxima diaria recomendada por inhalación). Se observaron malformaciones incluyendo braquidactilia, aorta bulbosa y quistes hepáticos a dosis de 40 mg/kg y superiores (aproximadamente 22.000 veces la dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos en base a mg/m²). Se observaron malformaciones, incluyendo adactilia, disgenesia lobular del pulmón y defecto del tabique interventricular con 80 mg/kg (aproximadamente 43.000 veces la dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos sobre la base de mg/m²). Se observó embrioletalidad a 80 mg/kg/día (aproximadamente 43.000 veces la dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos sobre la base de mg/m²). Se observó una disminución del peso corporal de las crías con dosis de 40 mg/kg/día y superiores (aproximadamente 22.000 veces la dosis máxima diaria recomendada por inhalación en adultos sobre la base de mg/m²). No hubo hallazgos teratogénicos en conejos con dosis orales de 10 mg/kg e inferiores (exposición AUC aproximadamente 4900 veces la exposición en adultos a la dosis máxima diaria recomendada por inhalación).
Estudios clínicos
Ensayos de EPOC en adultos
BROVANA (tartrato de arformoterol) solución para inhalación se estudió en dos ensayos idénticos, doble ciego, controlados con placebo y activos, aleatorizados, multicéntricos y de grupos paralelos, realizados en Estados Unidos (Ensayo Clínico A y Ensayo Clínico B). Un total de 1.456 pacientes adultos (rango de edad: 34 a 89 años; edad media: 63 años; sexo: 860 hombres y 596 mujeres) con EPOC que tenían un VEF1 medio de 1,3 L (42% del predicho) se inscribieron en los dos ensayos clínicos. La distribución racial/étnica en estos dos ensayos incluyó a 1.383 caucásicos, 49 negros, 10 asiáticos y 10 hispanos, y 4 pacientes clasificados como Otros. El diagnóstico de EPOC se basó en un diagnóstico clínico previo de EPOC, un historial de tabaquismo (más de 15 paquetes-año), la edad (al menos 35 años), los resultados de la espirometría (FEV1 basal ≤ 65% del valor predicho y > 0,70 L, y una relación FEV1 /capacidad vital forzada (FVC) ≤ 70%). Alrededor del 80% de los pacientes de estos estudios tenían reversibilidad broncodilatadora, definida como un aumento del 10% o más del VEF tras la inhalación de 2 actuaciones (180 mcg de albuterol racémico de un inhalador de dosis medida). Ambos ensayos compararon BROVANA solución para inhalación 15 mcg dos veces al día (288 pacientes), 25 mcg dos veces al día (292 pacientes), 50 mcg una vez al día (293 pacientes) con placebo (293 sujetos). Ambos ensayos incluyeron salmeterol en aerosol para inhalación, 42 mcg dos veces al día como comparador activo (290 pacientes).
En ambos ensayos de 12 semanas de duración, BROVANA Solución para Inhalación 15 mcg dos veces al día dio lugar a un cambio estadísticamente significativo de aproximadamente el 11% en el FEV1 medio (medido por el cambio porcentual del FEV1 de la línea de base del estudio al final del intervalo de dosificación durante las 12 semanas de tratamiento, el criterio de valoración principal de la eficacia) en comparación con el placebo. En comparación con BROVANA Solución para Inhalación 15 mcg dos veces al día, BROVANA Solución para Inhalación 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día no proporcionaron suficiente beneficio adicional en una variedad de criterios de valoración, incluyendo el FEV1, para apoyar el uso de dosis más altas. En las Figuras 1 y 2 del Ensayo Clínico A se presentan los gráficos del cambio medio en los valores de FEV1 obtenidos durante las 12 horas posteriores a la dosis para el grupo de la solución para inhalación de BROVANA de 15 mcg dos veces al día y para el grupo de placebo. Los gráficos incluyen el cambio medio del FEV1 observado después de la primera dosis y después de 12 semanas de tratamiento. Los resultados del ensayo clínico B fueron similares.
Figura 1: Cambio medio en el VEF a lo largo del tiempo para el ensayo clínico A en la semana 0 (día 1)
Figura 2 : Cambio medio en el VEF a lo largo del tiempo para el ensayo clínico A en la semana 12
BROVANA solución para inhalación 15 mcg dos veces al día mejoró significativamente la broncodilatación en comparación con el placebo durante las 12 horas posteriores a la dosis (FEV1 AUC0-12h). Esta mejoría se mantuvo durante el período de estudio de 12 semanas.
Después de la primera dosis de BROVANA Solución para Inhalación 15 mcg, la mediana del tiempo hasta el inicio de la broncodilatación, definida por un aumento del FEV1 del 15%, se produjo en 6,7 min. Cuando se define como un aumento del FEV1 del 12% y 200 mL, el tiempo de inicio de la broncodilatación fue de 20 min después de la dosis. El efecto broncodilatador máximo se observó generalmente entre 1 y 3 horas después de la dosis.
En ambos ensayos clínicos, en comparación con el placebo, los pacientes tratados con BROVANA solución para inhalación demostraron mejoras en las tasas de flujo espiratorio máximo, en el uso de ipratropio suplementario y de albuterol de rescate.