Desarrollado hace más de 70 años como agente quimioterapéutico antifolato, el metotrexato (MTX) es un «medicamento esencial» de la OMS que actualmente se emplea de forma generalizada como tratamiento de primera línea en enfermedades inflamatorias autoinmunes como la artritis reumatoide (AR), la psoriasis y la enfermedad de Crone. Cuando se utiliza para estas enfermedades, los pacientes suelen tomar una dosis baja de MTX una vez a la semana, una terapia que proporciona un control inflamatorio eficaz a decenas de millones de personas en todo el mundo. Aunque es indudablemente eficaz, nuestro conocimiento del mecanismo de acción antiinflamatoria de las dosis bajas de MTX es incompleto. En particular, el dogma que se ha mantenido durante mucho tiempo de que este fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD) actúa a través de la vía del folato no parece resistir el escrutinio. Recientemente, el MTX ha sido identificado como un inhibidor de la actividad de la vía JAK/STAT, una sugerencia apoyada por muchos hilos de evidencia independientes. Curiosamente, la vía JAK/STAT es fundamental tanto para el sistema inflamatorio como para el inmunitario y es una vía a la que ya se dirigen otros tratamientos de la AR. Sugerimos que la actividad DMARD del MTX probablemente esté mediada en gran medida por su inhibición de la señalización de la vía JAK/STAT, mientras que muchos de sus efectos secundarios están probablemente asociados a la vía del folato. Este conocimiento del mecanismo de acción de MTX abre la posibilidad de reutilizar este fármaco de bajo coste, seguro y eficaz para el tratamiento de otras enfermedades asociadas a la vía JAK/STAT.