ADVERTENCIAS
Es importante reconocer que pueden producirse trastornos hepáticos mortales y no mortales de tipo idiosincrásico o de hipersensibilidad con el tratamiento con Dantrium.
Al inicio del tratamiento con Dantrium, es conveniente realizar estudios de la función hepática (SGOT, SGPT, alcalinofosfatasa, bilirrubina total) para obtener una línea de base o para establecer si existe una enfermedad hepática preexistente. Si existen anormalidades hepáticas basales y se confirman, existe una clara posibilidad de que el potencial de hepatotoxicidad de Dantrium se vea potenciado, aunque dicha posibilidad aún no ha sido establecida.
Los estudios de la función hepática (por ejemplo, SGOT o SGPT) deben realizarse a intervalos adecuados durante el tratamiento con Dantrium. Si dichos estudios revelan valores anormales, la terapia debe ser generalmente interrumpida.Sólo cuando los beneficios del medicamento han sido de gran importancia para el paciente, debe considerarse el reinicio o la interrupción de la terapia. Algunos pacientes han revelado una vuelta a los valores normales de laboratorio ante la terapia continuada mientras que otros no.
Si aparecen síntomas compatibles con hepatitis, acompañados de anormalidades en las pruebas de función hepática o ictericia, Dantrium debe ser interrumpido. Si la causa es Dantrium y se detecta a tiempo, las anomalías en la función hepática suelen volver a la normalidad cuando se suspende el medicamento. La terapia con Dantrium se ha reinstituido en algunos pacientes que han desarrollado evidencia clínica y/o de laboratorio de lesión hepatocelular. Si se hace tal reinstitución de la terapia, debe intentarse sólo en pacientes que claramente necesitan Dantrium y sólo después de que los síntomas previos y las anormalidades de laboratorio hayan desaparecido. El paciente debe ser hospitalizado y el fármaco debe reiniciarse en dosis muy pequeñas y gradualmente crecientes. Los controles de laboratorio deben ser frecuentes y el fármaco debe ser retirado inmediatamente si hay algún indicio de afectación hepática recurrente. Algunos pacientes han reaccionado con signos inequívocos de anomalía hepática tras la administración de una dosis de provocación, mientras que otros no lo han hecho.
Dantrium debe utilizarse con especial precaución en mujeres y en pacientes mayores de 35 años en vista de la aparente mayor probabilidad de enfermedad hepatocelular inducida por el fármaco, potencialmente mortal, en estos grupos.Los informes espontáneos sugieren una mayor proporción de acontecimientos hepáticos con desenlace fatal en pacientes de edad avanzada que reciben Dantrium. Sin embargo, la mayoría de estos casos se complicaron con factores de confusión como enfermedades intercurrentes y/o medicamentos concomitantes potencialmente hepatotóxicos (ver subsección Uso Geriátrico).
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se ha establecido la seguridad a largo plazo de Dantrium en humanos. Los estudios crónicos realizados en ratas, perros y monos con dosis superiores a 30 mg/kg/día mostraron depresión del crecimiento o del peso y signos de hepatopatía y posible nefropatía por oclusión, todos ellos reversibles al suspender el tratamiento. Las ratas hembras Sprague-Dawley alimentadas con dantroleno sódico durante 18 meses a niveles de dosis de 15, 30 y 60 mg/kg/día mostraron una mayor incidencia de tumores mamarios benignos y malignos en comparación con los controles concurrentes. En el nivel de dosis más alto, hubo un aumento de la incidencia de neoplasias linfáticas benignas. En un estudio de 30 meses con los mismos niveles de dosis también en ratas Sprague-Dawley, el dantroleno sódico produjo una disminución en el tiempo de aparición de las neoplasias mamarias. Las ratas hembras con el nivel de dosis más alto mostraron un aumento de la incidencia de linfangiomas hepáticos y hepáticosangiosarcomas.
El único efecto relacionado con el medicamento observado en un estudio de 30 meses en ratas Fischer-344 fue una reducción relacionada con la dosis en el tiempo de aparición de tumores mamarios y testiculares. Un estudio de 24 meses en ratones HaM/ICR no reveló ninguna evidencia de actividad carcinogénica. La carcinogenicidad en humanos no puede excluirse por completo, por lo que este posible riesgo de la administración crónica debe sopesarse frente a los beneficios del fármaco (es decir tras un breve ensayo) para el paciente individual.
Dantroleno sódico ha dado resultados positivos en el ensayo de mutagénesis bacteriana Ames S. Typhimurium en presencia y ausencia de un sistema activador del hígado.
Embarazo
Categoría de embarazo C
No se han realizado estudios adecuados de reproducción en animales con Dantrium. Tampoco se sabe si Dantrium puede causar daños mortales cuando se administra a una mujer embarazada o puede afectar a la capacidad de reproducción. Dantrium debe administrarse a una mujer embarazada sólo si es claramente necesario.
En un estudio abierto no aleatorizado, 21 pacientes embarazadas a término recibieron Dantrium profiláctico por vía oral100 mg al día durante 2 a 10 días antes del parto. El dantroleno atravesó fácilmente la placenta y los niveles maternos y fetales en sangre fueron aproximadamente iguales en el momento del parto; los niveles neonatales descendieron aproximadamente un 50% al día durante 2 días antes de disminuir bruscamente. No se detectaron efectos secundarios respiratorios y neuromusculares neonatales a dosis bajas. Se necesitan más datos, a dosis más altas, antes de que puedan hacerse conclusiones más definitivas.
Madres lactantes
Dantrium no debe utilizarse en madres lactantes.
Uso en pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad a largo plazo de Dantrium en pacientes pediátricos menores de 5 años. Debido a la posibilidad de que los efectos adversos del fármaco sólo se manifiesten después de muchos años, es especialmente importante considerar el beneficio-riesgo del uso a largo plazo de Dantrium en pacientes pediátricos.
Uso en geriatría
Los estudios clínicos de Dantrium no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas comunicadas en la literatura no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica. Al igual que con todos los pacientes que reciben Dantrium, se recomienda que los pacientes de edad avanzada reciban la dosis más baja compatible con la respuesta óptima. Los informes espontáneos sugieren una mayor proporción de eventos hepáticos con resultado fatal en pacientes de edad avanzada que reciben Dantrium. Sin embargo, la mayoría de estos casos se complicaron con factores de confusión tales como enfermedades intercurrentes y/o medicamentos concomitantes potencialmente hepatotóxicos (para los detalles de la hepatotoxicidad y su manejo, ver las secciones Recuadro negro y Advertencias).
PRECAUCIONES
Dantrium debe utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función pulmonar, particularmente en aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva, y en pacientes con deterioro grave de la función cardíaca debido a enfermedad miocárdica. Dantrium se asocia a derrame pleural con eosinofilia asociada. Debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad o disfunción hepática previa (ver ADVERTENCIAS).