Dermatosis pustulosa subcorneal (enfermedad de Sneddon-Wilkinson) que se presenta asociada a un linfoma de zona marginal ganglionar: A case report
Mondhipa Ratnarathorn1, Jeffrey Newman MD PhD2
Dermatology Online Journal 14 (8): 6
1. UC Davis School of Medicine, Sacramento, CA. [email protected]
2. División de Dermatología, Departamento de Medicina, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA. [email protected]
Resumen
La enfermedad de Sneddon-Wilkinson o dermatosis pustular subcorneal (SPD) es un trastorno cutáneo inflamatorio benigno poco frecuente de etiología desconocida. La SPD se asocia a varios trastornos sistémicos, como las inmunoglobinopatías y los trastornos linfoproliferativos. Es poco probable que la relación entre la SPD y la disfunción inmunitaria sea fortuita, aunque sigue siendo un misterio si las gammapatías asociadas son primarias o secundarias en la patogénesis de la enfermedad. En este caso, comunicamos el primer caso de SPD en asociación con un linfoma de la zona marginal.
Curso clínico
Una mujer de 45 años acudió a nuestra consulta universitaria en noviembre de 2004 quejándose de una erupción dolorosa, pruriginosa y generalizada durante 5 meses. Notó un inicio alrededor de la zona del cuello de la camisa y una posterior extensión a los pliegues inframamarios. Aparte de la erupción dolorosa, la paciente se encontraba en su estado habitual de buena salud y no tomaba ningún medicamento, salvo hidrocodona con paracetamol para el dolor de la piel.
El examen físico reveló placas pustulosas, costrosas, eritematosas, fuertemente marginadas, concentradas en los pliegues de la piel, incluyendo la base del cuello y la piel inframamaria. El diagnóstico diferencial incluía la dermatosis pustulosa subcorneal (enfermedad de Sneddon-Wilkinson), el pénfigo foliáceo, la psoriasis pustulosa y el pénfigo IgA. Se tomaron biopsias para su examen con microscopio óptico e inmunofluorescente.
Figura 2
La histopatología demostró una dermatitis acantolítica subcorneal vesiculosa con neutrófilos. La muestra de inmunofluorescencia reveló sólo una tinción granular de C3 y una débil tinción lineal de IgA en la unión dérmico-epidérmica. Sin embargo, dado el contexto de una morfología pustulosa subcorneal en la microscopía óptica, estos hallazgos se consideraron inespecíficos. Sobre la base de las características clínicas e histopatológicas, se hizo el diagnóstico de dermatitis pustulosa subcorneal (SPD, enfermedad de Sneddon-Wilkinson).
Los exámenes de laboratorio demostraron una anemia leve (hematocrito=31,2%, rango normal=34-48%), trombocitosis (recuento de plaquetas=480 x 10³ células por microlitro, rango normal=130-400 x 10³ células por microlitro), e hipoalbuminemia leve (albúmina=3,3 g/dl, rango normal=3,4-4,8 g/dl). El resto del recuento sanguíneo completo y la química sérica fueron normales.
La enfermedad de células plasmáticas se ha descrito ampliamente en asociación con la discrasia de células plasmáticas. El examen de la electroforesis de proteínas séricas (SPEP) demostró una débil banda dentro de la región de la inmunoglobulina gamma (IgG). La inmunofijación posterior mostró tanto la IgG kappa como la IgG lambda, mitigando la producción de inmunoglobulinas monoclonales. La electroforesis de proteínas en orina (UPEP) no se llevó a cabo porque la orina resultó negativa en cuanto a proteínas.
Después de verificar un nivel normal de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, nuestra paciente fue iniciada con dapsona a una dosis de 200 mg diarios y pomada de fluocinonida dos veces al día. Un mes más tarde, sus hallazgos cutáneos habían empeorado con placas con pústulas que cubrían un estimado del 50% de la superficie corporal. Además, el hematocrito cayó a un nivel del 25 por ciento. Dada la escasa respuesta inicial y el empeoramiento de la anemia, se suspendió la dapsona a favor de prednisona 60 mg diarios y acetretina 25 mg diarios; se continuó con el corticoide tópico.
Un mes después, se observó una respuesta parcial con secado y descamación de muchas de las placas anteriormente pustulosas. La dosis de acitretina se aumentó a 50 mg diarios y la dosis de prednisona se redujo a 40 mg diarios, seguida de una disminución lenta. Durante los 2 meses siguientes, continuó mejorando de forma constante, pero no clara, con una dosis de 50 mg diarios de acitretina.
Por consiguiente, la paciente se perdió el seguimiento durante 6 meses. Disminuyó su dosis de acitretina a 25 mg/día durante este periodo. Su enfermedad demostró un control moderado con eritema y descamación en el tronco, las palmas y las plantas.
Al reanudar los cuidados, la evaluación de laboratorio reveló un descenso en el recuento de glóbulos blancos a 2,5 X 10³ células por microlitro (rango normal 4,5 X 10³ a 11 X 10³). Además, el recuento absoluto de neutrófilos disminuyó a 0,72 X 10³ células por microlitro (rango normal 1,8 X10³ a 7,7 X 10³). Las lecturas anteriores habían estado todas dentro del rango normal. El recuento de linfocitos estaba en el rango normal. Tras la confirmación del resultado, se hizo un diagnóstico presuntivo de neutropenia relacionada con el fármaco y se retiró la acitretina. Se instituyó un tratamiento con colchicina a una dosis de 0,6 mg 3 veces al día, además de la pomada de fluocinonida.
En los siguientes 3 meses se observó un empeoramiento constante del SPD de nuestra paciente sin que se produjera un rebote del recuento de glóbulos blancos o del recuento absoluto de neutrófilos. Se reinició el tratamiento con acitretina y se suspendió la colchicina.
La biopsia de médula ósea identificó una población monotípica de linfocitos B que expresaban CD19, CD5, CD20, FMC7 y cadena ligera lambda. Por criterios morfológicos, la población anormal era consistente con un linfoma linfocítico. La ciclina-D1 era negativa, lo que mitiga el linfoma de células del manto. El CD25 y el CD103 fueron negativos, excluyendo el linfoma de células pilosas. Los estudios citogenéticos revelaron una trisomía en el cromosoma 12. La paciente también se sometió a una tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis. Se identificaron ganglios linfáticos agrandados en la axila bilateral, el mediastino, el ligamento gastrohepático, el retroperitoneo, el epiplón, a lo largo de las arterias ilíacas y en la región inguinal. Se sospechaba una infiltración grasa del hígado. El bazo parecía normal. En conjunto, los hallazgos son más consistentes con el diagnóstico de linfoma de zona marginal nodal.
El linfoma de la zona marginal se diagnosticó en abril de 2006 y se inició la terapia con rituximab (anti-CD20, un marcador de linfocitos B). Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se dirige al antígeno de células B CD20. El CD20 se expresa en todos los estadios de los linfocitos B normales, así como en la mayoría de los linfomas de células B. Los efectos linfotóxicos de rituximab, que incluyen la señalización directa de la apoptosis, la activación del complemento y la citotoxicidad mediada por células , impiden la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas y la posterior generación de anticuerpos, como la IgA.
Después de 1 año de tratamiento, aunque el linfoma de la paciente demostró una escasa respuesta radiográfica, la erupción cutánea se hizo más tratable. Aunque la mejora de su SPD podría representar una disminución de la historia natural del trastorno, es tentador especular que el rituximab desempeñó un papel. Dado que la mayor parte del tumor de nuestra paciente respondió mal al tratamiento, es poco probable que las mejoras observadas estén relacionadas con los efectos antitumorales del fármaco. En su lugar, postulamos que la focalización anti-CD20 de un clon de células B no neoplásicas medió la mejora de la enfermedad de la piel.
Actualmente, la paciente continúa siendo seguida en la clínica. Su enfermedad cutánea crónica está estable y controlada con 50 mg de acitretina al día, alternando con 25 mg de acitretina al día. Recientemente se ha añadido a su régimen de medicación la simvistatina a una dosis de 20 mg al día para tratar la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia secundarias al uso de acitretina. El tratamiento del linfoma de zona marginal nodal sigue siendo gestionado con rituximab por su oncólogo en otro hospital.
Discusión
La dermatosis pustulosa subcorneal (SPD) es un trastorno cutáneo inflamatorio benigno poco frecuente de etiología desconocida. Descrita originalmente en 1956 , la SPD se presenta en personas de todos los orígenes étnicos y con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad y ancianas.
La SPD se clasifica como una dermatosis neutrofílica . Se presenta con erupciones vesiculopustulosas crónicas y recurrentes. Las lesiones se unen en patrones anulares, circinados o serpinginos, prefiriendo el tronco y las áreas intertriginosas, incluyendo las axilas, la ingle y las regiones submamarias. Desde el punto de vista histopatológico, el sello distintivo de la DEP es una pústula estrictamente subcorneal llena de leucocitos polimorfonucleares. La epidermis subyacente suele estar limpia y muestra una espongiosis o acantólisis mínima.
En general, se acepta que la SPD es el resultado de un perfil anormal de citoquinas secundario a una disfunción inmunológica. Se han aislado niveles elevados de los quimioatrayentes neutrófilos interleucina-8 y leucotrieno B4, junto con el fragmento del complemento C5a y su metabolito C5a des Arg en extractos pustulosos de casos de SPD. La activación exagerada de los leucocitos, probablemente a través de las vías de señalización normales, conduce a la infiltración neutrofílica seguida de la destrucción del tejido. A pesar de muchos intentos, todavía no se ha identificado ningún agente infeccioso u otro desencadenante inmunogénico en los pacientes con SPD.
La inmunofluorescencia es clásicamente negativa en la SPD. Sin embargo, se han descrito casos que presentan características clínicas de SPD y una inmunofluorescencia positiva de IgA restringida a la epidermis superior. El objetivo de estos autoanticuerpos IgA es la desmocolina 1. Caracterizada por pústulas neutrofílicas intraepidérmicas y depósito intercelular de IgA, esta enfermedad se asemeja al pénfigo IgA. La distribución de las lesiones subcorneales puede ser generalizada y afectar al cuero cabelludo y a la cara, localizaciones que normalmente no se dan en el SPD clásico. Estos casos constituyen un subgrupo y se han denominado dermatosis pustulosa subcorneal tipo pénfigo IgA y pénfigo IgA: tipo SPD. Nuestra paciente no presentaba tinción intraepidérmica. La reactividad de IgA y C3, observada sólo en la unión dermoepidérmica, se consideró de intensidad de fondo. Por lo tanto, según los criterios de inmunofluorescencia, nuestro paciente manifestaba una SPD clásica.
La SPD se presenta frecuentemente con varios trastornos sistémicos, incluyendo inmunoglobinopatías y trastornos linfoproliferativos, como el mieloma múltiple IgA. Otras asociaciones notificadas incluyen el linfoma anaplásico de células grandes CD30+, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el apudoma, la artritis reumatoide, el hipertiroidismo y la infección por micoplasma pneumoniae . Es poco probable que la relación entre la DEP y la disfunción inmunitaria sea fortuita, aunque sigue siendo un misterio si las gammapatías asociadas son primarias o secundarias a la patogénesis de la enfermedad. En este caso, comunicamos el primer caso de DEP en asociación con un linfoma de la zona marginal. Aunque nuestra paciente no presentaba evidencias serológicas de las discrasias de células plasmáticas comúnmente asociadas con el SPD, un análisis más detallado de su análisis de laboratorio reveló una neutropenia persistente. Una vez que se descartó la posibilidad de que los medicamentos fueran la causa, la evaluación posterior reveló la enfermedad subyacente. Por lo tanto, aunque una prueba de inmunoelectroforesis negativa puede ser tranquilizadora para el clínico, no se descarta la posibilidad de una enfermedad linfoproliferativa subyacente y debe mantenerse la vigilancia.
No hay cura para la SPD; el tratamiento paliativo se centra en la sulfona antineutrófila, la dapsona. Otras terapias incluyen etretinato, acitretina, PUVA, UVB de banda estrecha y prednisona. Nuestra paciente no tuvo una respuesta favorable a la dapsona pero sí mejoró con la acetretina y los esteroides tópicos de alta potencia.
Un estudio más profundo de la etiología y la patogénesis de esta dermatosis neutrofílica aportará valiosos conocimientos sobre los mecanismos de los síndromes paraneoplásicos autoinmunes. La comprensión del perfil clínico de la SPD y sus asociaciones sistémicas permitirá potencialmente el diagnóstico precoz de las disfunciones inmunitarias a través de sus manifestaciones dermatológicas y mejorará la selección y el tratamiento de estos trastornos sistémicos.
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