El tabaquismo y el riesgo de ictus hemorrágico en los hombres

El ictus hemorrágico representa ≈20% de todos los casos de ictus, y la incidencia de la hemorragia intracerebral (HIC) es al menos el doble que la de la HSA.1 A pesar de los intentos de mejorar su pronóstico mediante tratamientos médicos o neuroquirúrgicos, el ictus hemorrágico presenta una elevada discapacidad a largo plazo y una mortalidad de ≈40 a 50%.1-3 Por lo tanto, la identificación y prevención de los factores de riesgo modificables, como el tabaquismo, siguen siendo de gran importancia.

El tabaquismo es un factor de riesgo bien establecido para el ictus isquémico4-6 y la hemorragia subaracnoidea (HSA)7-11. Sin embargo, la asociación entre el tabaquismo y la HIC sigue siendo controvertida.8,12-Un estudio encontró una asociación positiva,20 otro encontró una asociación inversa,8 y la mayoría de los estudios restantes no mostraron una asociación significativa entre el consumo de cigarrillos y la HIC.12,15-19

El Estudio de Salud de los Médicos (PHS)21 brindó la oportunidad de evaluar prospectivamente la asociación entre el tabaquismo y la incidencia de ictus hemorrágico y sus subtipos entre >22 000 médicos varones estadounidenses de 40 a 84 años de edad en el momento de la entrada durante un período de >17 años de seguimiento.

Métodos

Los sujetos del estudio fueron todos los participantes del PHS, un ensayo aleatorio completo de aspirina y betacaroteno en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares y cáncer.21,22 Brevemente, la población completa del estudio consistió en 22 067 médicos varones aparentemente sanos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma) u otras enfermedades importantes que comenzaron a participar en 1982. Tras la finalización programada del PHS en 1995, los participantes fueron seguidos hasta marzo de 2002, que es la fecha de inclusión de los datos utilizados para nuestros análisis. Se dispuso de datos de morbilidad y mortalidad para el >99% de los participantes en el estudio.

La información de partida fue autodeclarada y recogida mediante un cuestionario enviado por correo en el que se preguntaba por muchas variables demográficas, de historia clínica y de estilo de vida, incluyendo información sobre el consumo habitual de alcohol, el consumo de cigarrillos y el ejercicio. Cada 6 meses durante el primer año y anualmente a partir de entonces, se enviaron a los participantes cuestionarios de seguimiento en los que se preguntaba por el cumplimiento del estudio, los antecedentes médicos (incluidos los accidentes cerebrovasculares) y los comportamientos de salud durante el período de estudio.

Evaluación del estado de tabaquismo

En los cuestionarios de referencia y de los 24, 60 y 144 meses, se preguntó a los participantes por sus hábitos de tabaquismo, incluyendo información sobre la cantidad de cigarrillos fumados. Con esta información, se clasificó el tabaquismo en nunca, pasado o actual. El tabaquismo actual se clasificó además en <20 y ≥20 cigarrillos al día. Esta categorización se utilizó para cada una de las 4 evaluaciones.

Los 40 participantes para los que faltaba información sobre el estado del tabaquismo no se incluyeron en los análisis. La información de referencia sobre la cantidad de cigarrillos fumados faltaba para 27 de los fumadores actuales. Sin embargo, debido a que esta información estuvo disponible en el seguimiento, se incluyeron en los análisis.

Evaluación de los casos de ictus

Todos los casos de ictus incidentes no mortales y mortales que se produjeron durante el período de estudio se consideraron para este análisis. A los participantes que informaron de un ictus en un cuestionario se les pidió permiso para revisar sus registros médicos. El Comité de Puntos Finales confirmó el diagnóstico de ictus sólo tras la revisión de las historias clínicas y los resultados de las pruebas de laboratorio. Un ictus se definió como un déficit neurológico focal de aparición súbita y mecanismo vascular que duraba >24 horas. El ictus se clasificó según los criterios establecidos por el National Survey of Stroke23 en isquémico, hemorrágico y de subtipo desconocido. El ictus hemorrágico se clasificó además en HIC o HSA. La clasificación de los accidentes cerebrovasculares se realizó sobre la base de las historias clínicas, los informes de las imágenes cerebrales y el juicio del neurólogo del Comité de Puntos Finales. Los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos que siguieron directamente a una intervención o procedimiento (n=2) o que se produjeron bajo tratamiento anticoagulante (n=15) no se consideraron casos de accidente cerebrovascular hemorrágico primario y se excluyeron del análisis. Los casos de ictus mortales se documentaron mediante la evidencia de un mecanismo cerebrovascular obtenido de todas las fuentes disponibles, incluidos los registros hospitalarios y los certificados de defunción. La concordancia entre los evaluadores en la clasificación de los principales tipos de ictus y subtipos hemorrágicos fue excelente durante todo el período de estudio.24,25

En el seguimiento, 5 participantes informaron de eventos de ictus antes de la aleatorización. Estos participantes, así como los 40 de los que no se disponía de información sobre el estado de tabaquismo al inicio del estudio, se excluyeron, dejando una muestra total de 22 022 sujetos para este análisis.

Análisis estadístico

Comparamos las características de los participantes con respecto a su estado de tabaquismo utilizando la estandarización directa para ajustar las variables categóricas a la edad en grupos de edad de 5 años y el procedimiento de modelos lineales generales (SAS versión 8.2, SAS Institute) para ajustar las mediciones continuas al inicio del estudio a la edad. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox26 para evaluar la asociación entre el hábito de fumar y el accidente cerebrovascular. Se desarrollaron modelos separados para el ictus hemorrágico, la HIC y la HSA. Además, se evaluó la asociación entre el tabaquismo y el ictus isquémico. El hábito de fumar se trató como una variable variable en el tiempo en los modelos de regresión. Este enfoque incorporó los cambios en el hábito de fumar a lo largo del tiempo.

Sobre la base de los mecanismos fisiopatológicos conocidos y los hallazgos publicados, se identificaron los posibles factores de confusión para su inclusión en los modelos multivariables. Se distinguió entre las variables consideradas como posibles factores de confusión y las consideradas como pasos intermedios, es decir, las variables que se sospecha que están en la vía biológica entre el tabaquismo y el ictus hemorrágico (índice de masa corporal, hipertensión y diabetes). Sin embargo, debido a que queríamos medir la contribución del tabaquismo al ictus hemorrágico por separado de las variables intermedias, los análisis se realizaron por separado con y sin controlar estas variables.

Calculamos los cocientes de riesgo ajustados por edad y multivariables como medida del riesgo relativo (RR) para el total de ictus hemorrágicos, HIC, HSA e ictus isquémico. El primer modelo de regresión multivariable controló la edad (continua), el consumo de alcohol (≤1 bebida a la semana, de 2 a 6 bebidas a la semana, ≥1 bebida al día), el ejercicio (<1 o ≥1 veces a la semana), los antecedentes paternos de infarto de miocardio antes de los 60 años de edad y la asignación al tratamiento aleatorio. El segundo modelo de regresión multivariable controló todos los factores del modelo 1 más el índice de masa corporal (continuo), la hipertensión (definida como presión arterial sistólica autodeclarada de ≥140 mm Hg, presión arterial diastólica ≥90 mm Hg o tratamiento actual de la hipertensión independientemente de la presión arterial), los antecedentes de diabetes y los antecedentes de colesterol elevado (≥240 mg/dL).

Debido a que sólo se produjeron 31 casos totales de HSA y, por lo tanto, el número de variables para incluir en los modelos fue restringido,27 se ajustó sólo para los factores de confusión más importantes. En el primer modelo multivariable, ajustamos sólo por la edad, el ejercicio y la asignación de tratamiento aleatorio; en el segundo modelo, ajustamos también por la hipertensión.

Evaluamos la modificación de la medida del efecto del estado de fumador por la hipertensión (sí, no), el consumo de alcohol (≤1 bebida a la semana, de 2 a 6 bebidas a la semana, ≥1 bebida al día) y la edad (<60 o ≥60 años). Se comprobó el supuesto de proporcionalidad de los modelos y no se encontró ninguna violación.

Resultados

Durante una media de 17,8 años de seguimiento (385 419 años-persona), se produjeron un total de 1069 accidentes cerebrovasculares, de los cuales 139 fueron hemorrágicos (108 HIC, 31 HSA), 913 fueron isquémicos y 17 fueron indefinidos. Al inicio del estudio, 10.918 participantes (49,6%) declararon no haber fumado nunca, 8.668 (39,4%) declararon haber fumado en el pasado, 849 (3,9%) declararon haber fumado actualmente <20 cigarrillos, y 1560 (7,1%) declararon haber fumado actualmente ≥20 cigarrillos. Las características basales ajustadas por edad de los participantes según su condición de fumadores se muestran en la Tabla 1.

Los RR ajustados por edad y multivariables de ictus hemorrágico total, HIC y HSA según el estado de tabaquismo que varía con el tiempo se resumen en la Tabla 2. En comparación con los nunca fumadores, los exfumadores no tuvieron un aumento del riesgo de ictus hemorrágico total, HIC o HSA. El riesgo ajustado por variables de desarrollar un ictus hemorrágico fue un 65% mayor entre los fumadores actuales de <20 cigarrillos al día y un 136% mayor para los fumadores actuales de ≥20 cigarrillos al día en comparación con los nunca fumadores. Fumar <20 cigarrillos se asoció con un aumento de 1,6 veces en el riesgo de HIC y un aumento de 1,8 veces en el riesgo de HSA en comparación con los no fumadores. Los fumadores actuales de ≥20 cigarrillos tenían un riesgo 2,1 veces mayor de desarrollar una HIC y un riesgo 3,2 veces mayor de desarrollar una HSA en comparación con los no fumadores.

El ajuste adicional para posibles mediadores biológicos (modelo 2) no cambió sustancialmente la estimación del efecto del estado de fumador con ninguno de los subtipos de ictus. No se observó ninguna modificación significativa de la medida del efecto entre el tabaquismo y la edad, la hipertensión o el consumo de alcohol con respecto al ictus hemorrágico total, la HIC o la HSA.

Discusión

Encontramos un mayor riesgo global de ictus hemorrágico total, HIC, HSA e ictus isquémico en los fumadores actuales que aumentaba con la cantidad de cigarrillos fumados al día. Los que fumaban ≥20 cigarrillos al día presentaban un aumento multivariable de 2 veces en el riesgo de ictus hemorrágico total (RR, 2,36; IC del 95%, 1,38 a 4,02) y de HIC (RR, 2,06; IC del 95%, 1,08 a 3,96) y de 3 veces en el de HSA (RR, 3,22; IC del 95%, 1,26 a 8,18) en comparación con los no fumadores. La magnitud del efecto del tabaquismo sobre la HIC es aproximadamente la misma que la del efecto del tabaquismo sobre el ictus isquémico (RR, 2,25; IC del 95%, 1,72 a 2,60). El ajuste adicional para posibles mediadores biológicos (índice de masa corporal, hipertensión, diabetes y colesterol) no cambió la asociación observada entre el tabaquismo y ninguno de los subtipos de ictus.

Los estudios publicados en las décadas de 1980 y 1990 establecieron que el tabaquismo es un fuerte factor de riesgo para el ictus isquémico4-6,11,28 y la HSA.7-11 En cambio, la asociación entre el tabaquismo y la HIC es menos clara. Un estudio de casos y controles realizado por Gill et al20 mostró un aumento del 80% del riesgo de HIC entre los hombres fumadores en comparación con los no fumadores y un aumento del 30% del riesgo en las mujeres fumadoras. Sin embargo, este resultado no alcanzó significación estadística y los IC del 95% fueron amplios. En cambio, un estudio de Corea realizado por Park et al8 mostró una asociación inversa significativa entre el consumo de cigarrillos y la HIC. Los fumadores actuales o pasados tenían una reducción del riesgo de HIC del 64% en comparación con los que nunca habían fumado. Esta observación puede explicarse en parte por el hecho de que los fumadores actuales y pasados (y no los fumadores pasados y los que nunca han fumado) se agruparon en un solo grupo, y los fumadores pasados pueden haber tenido un estilo de vida más saludable después de dejar de fumar que el fumador medio que nunca ha fumado. Juvela13 informó de que el tabaquismo es menos frecuente en los pacientes con HIC en comparación con los pacientes con HSA. Como se trataba de una serie de casos, no se pudo calcular el efecto del riesgo de HIC entre los fumadores. Otros estudios, la mayoría de ellos de casos y controles, no encontraron un riesgo significativamente mayor de HIC entre los fumadores.12,15-19

Un reciente estudio de casos y controles basado en la población realizado por Woo et al29 sugirió una asociación entre el tabaquismo y localizaciones específicas de la HIC. En su análisis univariante, mostraron que el tabaquismo actual estaba asociado con la HIC lobar (pero no con la HIC no lobar) en comparación con los no fumadores. Sin embargo, en sus modelos multivariables, este efecto del tabaquismo sobre la HIC lobar no fue significativo. Debido a que no teníamos datos sobre la localización de la HIC en nuestra cohorte, no pudimos evaluar esta asociación potencial.

Hay varios mecanismos propuestos por los que el tabaquismo podría causar un accidente cerebrovascular. Un mecanismo que relaciona el tabaquismo con el ictus isquémico es el daño estructural de la pared arterial y la aterosclerosis carotídea,30 que conduce a la trombosis o a fenómenos embólicos.31 El mecanismo de trombogénesis es un efecto a corto plazo del tabaquismo, que incluye el aumento de los niveles de fibrinógeno y la agregabilidad plaquetaria,32,33 valores elevados de hematocrito, y la reducción del flujo sanguíneo cerebral como resultado de la vasoconstricción arterial.34 El papel de estos factores en la promoción del ictus en los fumadores está respaldado por la reducción observada del riesgo de ictus isquémico tras dejar de fumar.4,5,28,34,35 El daño estructural de la pared arterial también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la HIC y la HSA. En el caso de la HSA, existen pruebas sólidas de la asociación del tabaquismo con la formación de aneurismas36 , el crecimiento36 y la rotura37 . Además, otros factores relacionados con la biología de los aneurismas cerebrales se han relacionado con el tabaquismo: La presencia de múltiples aneurismas cerebrales en sujetos con38 y sin39 HSA estaba altamente correlacionada con el hábito de fumar y el sexo femenino, y el riesgo de formación de nuevos aneurismas y de crecimiento de aneurismas conocidos estaba fuertemente asociado con el hábito de fumar y el sexo femenino para un crecimiento de ≥1 mm y sólo con el hábito de fumar para un crecimiento de ≥3 mm durante un período de seguimiento medio de ≈19 años. Estos datos respaldan la idea de que el tabaquismo se relaciona con la HSA y la biología del aneurisma a través de un efecto directo en la vasculatura cerebral. En el caso de la HIC, el aumento del riesgo observado en los fumadores tiene menos apoyo biológico que en el caso de la HSA, y los posibles mecanismos de la asociación son por el momento especulativos. Entre los posibles mediadores de la asociación entre el tabaquismo actual y la HIC, el conocido aumento de la presión arterial40 y la evidencia de daño de la pared arterial30 en los fumadores pueden desempeñar un papel en la causa de la ruptura de las pequeñas arterias intraparenquimatosas que causan la HIC.

El punto fuerte de este estudio es que, dado el gran número de casos de ictus incidentes, tuvimos suficiente potencia para evaluar prospectivamente la asociación del tabaquismo y los subtipos de ictus hemorrágico. Todos los casos de ictus se confirmaron mediante una revisión detallada de la historia clínica, y la concordancia entre los evaluadores en la clasificación del ictus fue excelente durante todo el período de estudio.24,25 Además, >El 90% de los casos de ictus hemorrágico tenían datos de imagen confirmatorios, y los casos restantes se diagnosticaron a partir de pruebas positivas de la punción lumbar y/o informes de autopsia. Ninguno de los casos hemorrágicos fue sólo autodeclarado sin ninguna otra evidencia diagnóstica de HIC o HSA. La información sobre el estado de tabaquismo y la cantidad de cigarrillos fumados se actualizó durante el período de seguimiento; por lo tanto, los cambios en el estado de tabaquismo o en la cantidad de cigarrillos fumados pudieron incorporarse al análisis.

Este estudio tiene varias limitaciones. Una de ellas se deriva del uso de datos que se refieren únicamente a médicos de raza blanca (92,1%). Por lo tanto, la extrapolación de los resultados a las mujeres o a las poblaciones minoritarias es sólo especulativa. Además, la baja prevalencia de fumadores actuales en el PHS puede haber dado lugar a una subestimación del verdadero efecto del tabaquismo en el ictus. Además, los participantes en el PHS que sufrieron un resultado fatal relacionado con el tabaquismo (p. ej., infarto de miocardio) se suman a la subestimación del efecto del tabaquismo en el ictus. La información sobre todas las covariables, al igual que todos los datos de la PHS, se recogió mediante cuestionarios autoadministrados. Aunque es probable que los médicos proporcionen información relacionada con la salud de forma adecuada, parte de la información puede no ser exacta. Sin embargo, en varios estudios de validación de otras cohortes, los autoinformes sobre el tabaquismo41 y otros factores de riesgo cardiovascular fueron fiables.42,43 Debido a que tuvimos muy pocos casos de HSA, la estimación del efecto del tabaquismo sobre la HSA es imprecisa a pesar de que fue estadísticamente significativa. Tuvimos 40 sujetos con información faltante sobre el estado de tabaquismo al inicio, 5 de los cuales tuvieron un accidente cerebrovascular posterior; debido a que los 5 eventos de accidente cerebrovascular no fueron hemorrágicos, los datos faltantes no tuvieron impacto en las conclusiones a las que llegamos sobre la asociación entre el tabaquismo y el accidente cerebrovascular hemorrágico.

En resumen, este estudio prospectivo con >17 años de seguimiento e información actualizada sobre el tabaquismo establece el tabaquismo como un factor de riesgo para la HIC. El efecto del tabaquismo sobre la HIC es de aproximadamente la misma magnitud que el tabaquismo sobre el ictus isquémico, pero menos potente que el tabaquismo sobre la HSA. Nuestros resultados se suman a los múltiples beneficios para la salud que se pueden obtener al abstenerse de fumar.