Fitzgerald se convirtió en subteniente, y fue destinado a Camp Sheridan, en Montgomery, Alabama. Allí conoció y se enamoró de una salvaje belleza de diecisiete años llamada Zelda Sayre. Zelda accedió finalmente a casarse con él, pero su deseo irrefrenable de riqueza, diversión y ocio la llevó a retrasar su boda hasta que él pudiera demostrar su éxito. Con la publicación de A este lado del paraíso en 1920, Fitzgerald se convirtió en una sensación literaria, ganando suficiente dinero y fama como para convencer a Zelda de que se casara con él.
Muchos de estos acontecimientos de los primeros años de la vida de Fitzgerald aparecen en su novela más famosa, El gran Gatsby, publicada en 1925. Al igual que Fitzgerald, Nick Carraway es un joven reflexivo de Minnesota, educado en una escuela de la Ivy League (en el caso de Nick, Yale), que se traslada a Nueva York después de la guerra. Fitzgerald también comparte algunas características con el personaje titular de El gran Gatsby, Jay Gatsby, un joven sensible que idolatra la riqueza y el lujo y que se enamora de una hermosa joven mientras está destinado en un campamento militar en el Sur.
Fitzgerald fue el cronista más famoso de la América de los años 20, una época que él mismo apodó «la Edad del Jazz». El Gran Gatsby es uno de los mayores documentos literarios de este periodo, en el que la economía estadounidense se disparó, aportando a la nación unos niveles de prosperidad sin precedentes.
Después de que El Gran Gatsby le diera la celebridad literaria, Fitzgerald cayó en un estilo de vida salvaje y temerario de fiestas y decadencia, mientras intentaba desesperadamente complacer a Zelda escribiendo para ganar dinero. Sin embargo, cuando la euforia de los locos años veinte se convirtió en la tristeza de la Gran Depresión, Zelda sufrió una crisis nerviosa y Fitzgerald luchó contra el alcoholismo, lo que dificultó su escritura. Publicó Tender Is the Night en 1934 y vendió relatos cortos a The Saturday Evening Post para mantener su lujoso estilo de vida. En 1937, se marchó a Hollywood para escribir guiones, y en 1940, mientras trabajaba en su novela El amor del último magnate, murió de un ataque al corazón a la edad de cuarenta y cuatro años.