Circuitos básicos de los ganglios basales
Las funciones de los ganglios basales son complejas e incluyen (1) la selección enfocada de los movimientos previstos (selección, iniciación, inhibición y terminación) que han sido aprendidos por repetición y entrenamiento (escritura, habla, movimientos oculares, movimientos del tronco, masticación, vocalización y hábitos); (2) el aprendizaje, la adquisición y la adaptación de nuevas conductas; y (3) el desarrollo de hábitos que dependen del refuerzo. Los ganglios basales pueden actuar de forma muy eficiente para seleccionar una acción adecuada en un contexto determinado (Hikosaka, 2009). Además, los ganglios basales también contribuyen a una amplia gama de funciones cognitivas que impulsan los comportamientos. Estas funciones incluyen el aprendizaje, la memoria, la destreza, la planificación, la conmutación, la secuenciación, la sincronización y el procesamiento de las recompensas y otras retroalimentaciones.
Los ganglios basales son partes de circuitos o bucles que participan en la cadena corteza-ganglios basales-tálamo-corteza; los ganglios basales pueden agruparse funcionalmente en cuatro categorías: (1) núcleos de entrada, el estriado y el STN que reciben entradas corticales; (2) núcleos de salida, GPi y SNr que se proyectan al tálamo y al tronco cerebral; (3) núcleo conector, GPe que conecta los núcleos de entrada con los de salida; y (4) núcleo modulador, SNc que modula la actividad de los ganglios basales (Figura 6).
Figura 6. Segregación funcional de las vías directas a través de los ganglios basales (modificado según Alexander et al., 1986). Están implicados los territorios motor/sensoriomotor, asociativo/cognitivo o límbico del circuito de regiones específicas de la corteza cerebral, el estriado, el pallidum pars interna, la substantia nigra pars reticulata y los núcleos específicos e intralaminares. cdm GPi, globo pálido dorsomedial caudal pars interna; cl GPi, globo pálido caudolateral pars interna; cl SNr, sustancia negra caudolateral pars reticulata; CMl, núcleo central mediano parte lateral; CMm, núcleo central mediano parte medial; ldm GPi, globo pálido dorsomedial lateral pars interna; MDmc, núcleo talámico mediodorsal parte magnocelular; MDpc, núcleo talámico mediodorsal parte parvocelular; MDpl, núcleo talámico mediodorsal parte paralaminar; mdm GPi, globo pálido dorsomedial parte interna; nc, núcleo; PFa, núcleo parafascicular parte anterior; PFc, núcleo parafascicular parte caudal; pm MDmc núcleo talámico mediodorsal posteromedial parte magnocelular; rd SNr: rostrodorsal substantia nigra pars reticulata; rm SNr, rostromedial substantia nigra pars reticulata; rl GPi, rostrolateral globus pallidus pars interna; l VAmc, lateral ventroanterior thalamic nucleus magnocellular part; m VAmc medial ventroanterior thalamic nucleus magnocellular part; VApc, parte parvocelular del núcleo talámico ventroanterior; vl GPi, parte ventrolateral del globo pálido pars interna; VLm, parte medial del núcleo talámico ventrolateral; VLo, parte oral del núcleo talámico ventrolateral; vl SNr, parte ventrolateral de la sustancia negra pars reticulata; VP, palido ventral.
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Generalmente, el estriado como núcleo de entrada recibe la entrada glutamatérgica excitatoria de la corteza cerebral. Las neuronas de proyección estriatal inervan los núcleos de salida, GPi/SNr, a través de dos vías diferentes: (1) la vía directa (las MSN con GABA, sustancia P y dinorfina se proyectan directamente al GPi/SNr) y (2) la vía indirecta (las MSN con GABA y encefalina se proyectan indirecta y polisinápticamente al GPi/SNr a través del GPe y el STN) (Albin, Young, & Penney, 1989; Anderson, 2009; Baev et al, 2002; Kravitz, Tye, & Kreitzer, 2012).
La excitación de las neuronas estriatales a través de la vía monosináptica directa tiene efectos inhibitorios sobre las neuronas GPi/SNr. Como las neuronas GPi/SNr son inhibidas por el GABA de las MSN, ellas mismas liberan menos GABA en sus terminales talámicas, permitiendo así que los núcleos talámicos se proyecten a las áreas corticales y aumentando así la influencia excitatoria en la corteza. Los resultados conductuales de esta cadena directa son la activación locomotora y los movimientos. Las señales excitatorias de las neuronas estriatales a través de la vía indirecta tienen efectos excitatorios sobre las neuronas GPi/SNr, ya que tanto las proyecciones estriato-GPe como GPe-STN son inhibitorias (el efecto neto es una desinhibición de las neuronas GPi/SNr) y las proyecciones STN-GPi/SNr son excitatorias. Posteriormente, el aumento de la actividad de las neuronas GPi/SNr conduce a un aumento de la liberación de GABA en los núcleos talámicos, y esto último conduce a una disminución de las proyecciones excitatorias talamocorticales. Al final, este efecto se traduce en una reducción de la actividad locomotora y del movimiento.
La excitación procedente de la corteza cerebral, adicional al circuito de los ganglios basales, se reenvía directamente y con una rápida velocidad de conducción al STN de forma somatotópica. Por lo tanto, el STN también puede considerarse un núcleo de entrada de los ganglios basales, formando una tercera vía, la vía hiperdirecta. Aquí, las neuronas del STN que reciben la entrada cortical se proyectan monosinápticamente al GPi/SNr.
Los núcleos de salida de los ganglios basales, las neuronas GABAérgicas GPi/SNr, tienen altas tasas de descarga en reposo (40-100 Hz) que subyacen a una inhibición tónica de las neuronas en las regiones diana de los ganglios basales en condiciones de reposo. El aumento de la actividad de los aferentes estriatales a estas neuronas conduce a una reducción de su tasa de disparo y, por tanto, a una menor inhibición (es decir, desinhibición) de sus objetivos. Esta desinhibición se considera generalmente un factor clave en la forma en que los ganglios basales influyen en el comportamiento. El resultado conductual de esta cadena neuronal es la activación/movimientos locomotores.
La liberación de dopamina estriatal por parte de las neuronas de proyección de la SNc modula de forma diferencial las NMS en la vía directa e indirecta (al menos cuando se trata del modelo de circuito clásico; sin embargo, véase Calabresi et al. (2014) para una visión más refinada). La dopamina excita las neuronas estriatales a través de los receptores de dopamina D1 en la vía directa, mientras que inhibe las neuronas estriatales en la vía indirecta a través de los receptores de dopamina D2. Las consecuencias de esta modulación de la DA son enormes. La liberación de DA en el cuerpo estriado tiene como resultado (1) la potenciación del bucle de retroalimentación positiva hacia el córtex a través de la vía directa y (2) la inhibición de la retroalimentación negativa hacia el córtex a través de la vía indirecta.
Aunque el concepto de vía directa e indirecta es sólido en muchos aspectos, datos recientes hablan en contra de dos vías completamente separadas (Calabresi et al., 2014; Kravitz et al., 2012). Hay muchas conexiones intrínsecas y extrínsecas adicionales de los distintos núcleos de los ganglios basales (Parent, 1990; Parent & Hazrati, 1993; Schmitt & Eipert, 2012). (Figura 4), y es fácil suponer que dos pares de cadenas de conexiones neuronales de este tipo no pueden explicar completamente el papel de los ganglios basales en el desarrollo de conductas complejas coordinadas dirigidas a objetivos (Redgrave et al., 2010).
Aunque seguramente simplificado y actualmente en debate, varios aspectos de la activación/movimientos locomotores pueden estar relacionados con diferentes bucles o circuitos, como señalaron por primera vez Alexander et al. (1986). Existe una topografía morfológica y funcional desde las conexiones corticales al estriado, desde el estriado al pálido/SNr, desde estas estructuras de salida al tálamo y, finalmente, de vuelta a la corteza. Estos múltiples bucles paralelos, segregados, pero al mismo tiempo parcialmente superpuestos y funcionalmente distintos, implican por tanto a las respectivas áreas corticales, a las correspondientes partes de los ganglios basales y a los correspondientes núcleos talámicos, y dan la vuelta al córtex. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los comportamientos probablemente requieren un ciclo a través de múltiples bucles como un proceso integrador.
En general, se distinguen (1) circuitos o bucles motores, (2) oculomotores, (3) prefrontales dorsolaterales, (4) prefrontales orbitales y mediales, y (5) ganglios basales cingulares anteriores (Figura 6). Otros resumen los bucles motor y oculomotor como bucle sensoriomotor, los bucles prefrontal dorsolateral y prefrontal orbital y medial como bucle asociativo y cognitivo, y el bucle de los ganglios basales cingulares anteriores como bucle límbico y motivacional.
El bucle motor controla la ejecución del movimiento de las extremidades y los movimientos axiales, es decir, las áreas premotoras implicadas en diferentes aspectos de la planificación motora y la corteza motora implicada en la ejecución de esos planes. El bucle va desde las cortezas motoras (la corteza motora primaria (M1), el área motora suplementaria (SMA), el área motora cingulada, parte caudal (CMAc), y la corteza premotora caudal (PM)), hasta los territorios somatomotores de los ganglios basales (putamen caudoventral GPe/GPi ventrolateral, y STN dorsal – cada territorio con organización somatotópica), finalmente a la VL del tálamo de vuelta a las cortezas originales (Wiesendanger & Wiesendanger, 1985) (Figura 6).
El bucle oculomotor controla los movimientos oculares. El bucle va desde el campo ocular frontal y el campo ocular suplementario, a la parte centro-lateral de la cabeza y el cuerpo del núcleo caudado, a la parte ventral del GPe, a la parte ventral del STN, a la parte dorsolateral de la SNr, finalmente al VAmc y MDpl de vuelta a las cortezas de origen (Figura 6). Otras proyecciones de la SNr llegan al colículo superior.
El bucle prefrontal dorsolateral está implicado en la memoria de trabajo, los cambios y la planificación estratégica de las conductas, es decir, participa en los procesos cognitivos superiores o en las llamadas funciones ejecutivas (Groenewegen & Uylings, 2010; Petrides & Pandya, 1999; Rolls, 2000). La corteza prefrontal dorsolateral se proyecta a la cabeza del núcleo caudado que se proyecta a los respectivos ldm GPi y rl SNr, ambos proyectando a las partes parvocelulares de los núcleos ventroanterior y mediodorsal. Estos núcleos envían eferentes a la corteza prefrontal dorsolateral (Figura 6).
El bucle prefrontal orbital y medial está implicado/vinculado con el desarrollo de conductas basadas en la recompensa y se asemeja en parte al bucle prefrontal dorsolateral con respecto a las parejas de cadenas relacionadas. Por lo tanto, ambos circuitos se resumieron como relacionados con la cognición y el comportamiento asociativo.
El bucle cingular anterior está implicado en el sistema límbico, en la emoción, la motivación y la adicción a las drogas (Koob & Nestler, 1997). Partiendo del córtex cingulado anterior, se dirige al estriado ventral, al pálido ventral y al GPi rostrolateral y al SNr rostrodorsal, más adelante al núcleo mediodorsal (pm MDmc) (y al núcleo habenular lateral), y finalmente vuelve al córtex cingulado anterior (Figura 6).
Son frecuentes las enfermedades con síntomas relacionados con alteraciones en los ganglios basales. Especialmente en la EP y en la enfermedad de Huntington -aunque los síntomas motores son los más evidentes- los ganglios basales contribuyen a una amplia gama de funciones cognitivas alteradas. Así, los síntomas incluyen deficiencias en tareas basadas en la asociación y la motivación como el aprendizaje, la memoria, las habilidades, la planificación, la conmutación, la secuenciación, el tiempo y el procesamiento de recompensas (Albin et al., 1989; Baev et al., 2002; Marsden, 1984; Nelson & Kreitzer, 2014).