Glucodinámica y farmacocinética de las mezclas de insulina NPH/Regular 70/30 frente a 50/50 tras la inyección subcutánea

La terapia óptima con insulina para muchos pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 requiere el uso de combinaciones de preparados de insulina de acción corta e intermedia. Un número significativo de pacientes experimenta dificultades con la mezcla de preparados de insulina de acción intermedia y corta debido a la incapacidad de mezclar los preparados de insulina en proporciones correctas (1,2) o a la confusión entre los diferentes tipos de insulinas (3,4,5). La proporción fija de un preparado de insulina 70% NPH y 30% regular (70/30) no satisface las necesidades de muchos de estos pacientes debido a las importantes excursiones postprandiales de glucosa en sangre. Una preparación de insulina premezclada, como la insulina NPH 50% y la insulina regular 50% (50/50), podría beneficiar a estos individuos con hiperglucemia postprandial. Para investigar las diferencias en las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas entre las insulinas premezcladas 50/50 y 70/30, realizamos un estudio cruzado aleatorizado de dosis única y dos periodos utilizando una técnica de pinza euglucémica de 12 horas (7) en sujetos sanos después de inyecciones subcutáneas doblemente cegadas de cada preparación de insulina.

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Pittsburgh. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito antes de iniciar los procedimientos de selección. Todos los sujetos tenían una glucemia en ayunas ≤108 mg/dl en el momento del cribado, no ingirieron alcohol ni bebidas que contuvieran cafeína durante 48 h antes de recibir la medicación del estudio y se abstuvieron de hacer ejercicio durante 24 h antes del estudio. En un estudio cruzado doble ciego, se administraron dosis subcutáneas únicas (0,2 unidades/kg) de insulina 50/50 o 70/30 a 12 sujetos masculinos sanos. Se midieron los niveles de glucosa, insulina y péptido C al inicio, cada 10 minutos durante 1 hora y cada 15 minutos durante 11 horas después de la inyección. La euglucemia basal se mantuvo con una infusión de glucosa de tasa variable (GIR). Las concentraciones séricas de insulina se analizaron mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISA) con un intervalo de referencia de 1,5-15,6 mIU/l, un límite de detección de <0,5 mIU/ml, y una reactividad cruzada con el péptido C y la proinsulina <0,3%. Las concentraciones séricas de péptido C se analizaron mediante ELISA (intervalo de referencia 0,7-1,02 nmol/l, precisión 8%). Las determinaciones de glucosa se realizaron inmediatamente in situ utilizando un analizador de glucosa STAT 2300 de Yellow Spring Instruments. La premezcla de insulina 50/50 (50% de NPH en suspensión isofánica de insulina humana + 50% de insulina humana regular inyectable, 100 unidades/ml, cartucho PenFill de 3 ml) y la premezcla de insulina 70/30 (Novolin 70/30, cartucho PenFill de 3 ml) fueron suministradas por Novo Nordisk Pharmaceutical Industries (Clayton, NC). Las premezclas de insulina se administraron utilizando una NovoPen 3.0 con una aguja NovoFine 30G (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca).

Los parámetros glucodinámicos incluyeron el área bajo la curva (AUC) como sigue: AUCGIR(0-4), AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), GIR máximo (GIRMAX) y tiempo hasta GIRMAX . Las siguientes medidas farmacocinéticas se calcularon a partir de las curvas de concentración-tiempo de la insulina libre ajustadas por el péptido C: AUCINS(0-4), AUCINS(4-8), AUCINS(8-12) y concentración máxima de insulina . La insulina ajustada se obtuvo de acuerdo con la siguiente fórmula: insulina ajustada = insulina real – (insulina basal / péptido C basal) × péptido C real. Se utilizó el análisis de la varianza para comprobar el efecto de la secuencia, el sujeto (dentro de la secuencia), el período y el tratamiento sobre el AUC y el CMAX para la glucosa, la insulina y el GIRMAX. El análisis se realizó sobre datos brutos o transformados logarítmicamente, dependiendo de la distribución de los datos.

Un total de 12 sujetos completaron el estudio (edad 29,7 ± 9,1 años, peso 78,2 ± 11,6 kg, IMC 25,1 ± 1,6 kg/m2, y 100% caucásicos). Los valores medios de glucosa basal de 90,8 ± 4,9 mmol/l y 90,5 ± 5,8 mmol/l durante los periodos 50/50 y 70/30 del estudio se mantuvieron durante 12 h después del bolo de insulina, con unos coeficientes de variabilidad del 5,4 y 6,4%, respectivamente. El LogAUCGIR(0-4) fue de 6,6 ± 0,6 y 6,1 ± 0,6 con las inyecciones 50/50 y 70/30, respectivamente (P = 0,0087). No se observaron diferencias significativas para AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), AUCGIR(0-12), TGIR(MAX) o GIRMAX entre las dos preparaciones de insulina. El LogAUCINS(0-4) fue de 10,2 ± 0,5 tras la administración de insulina 50/50 y de 9,6 ± 0,5 tras una inyección de insulina 70/30 (P = 0,018). No se observaron diferencias significativas en AUCINS(4-8), AUCINS(8-12) y TINS(MAX) entre las dos premezclas.

Las principales diferencias observadas en las propiedades farmacocinéticas y glucodinámicas de las premezclas de insulina 50/50 y 70/30 se produjeron durante las primeras 4 h después de la inyección, con AUCGIR(0-4), AUCINS(0-4) y CMAX significativamente mayores después de la insulina 50/50 frente a la 70/30. Las diferencias en la farmacocinética y la glucodinámica entre la insulina NPH y la insulina normal se han descrito anteriormente (9,10,11,12). Sin embargo, existen pocos estudios publicados que comparen directamente las diferentes concentraciones de los preparados de insulina premezclada. En un estudio abierto que comparaba directamente las inyecciones únicas de insulina 50/50 y 70/30 (6), se observaron diferencias significativas entre el AUC de la GIR y las concentraciones de insulina ajustadas por el péptido C durante las primeras 4 h después de una dosis de insulina más alta (0,3 unidades/kg) que la utilizada en este ensayo. En este ensayo anterior, los investigadores no estaban cegados en cuanto a la insulina que se utilizaba, lo que podría haber contribuido a un mayor GIR con el preparado 50/50 debido a la anticipación del pico de acción de la insulina. En otro estudio, se midieron las respuestas hiperglucémicas postprandiales a un desayuno estándar en individuos de edad avanzada con diabetes tipo 2 que requerían insulina tras una única inyección de mezclas de insulina 50/50 o 70/30 (0,33 unidades/kg) (8). No se observaron diferencias en las concentraciones de glucosa nadir y máxima, en el tiempo transcurrido hasta el nadir y el pico de glucosa, ni en las concentraciones de insulina en plasma durante las primeras 4 h tras la inyección de insulina. La ausencia de mediciones del péptido C, el uso de medidas de insulina no corregidas y la baja dosis de insulina utilizada durante el período de estudio en relación con las necesidades habituales de insulina de los sujetos (55,3 ± 24,0 unidades/día) pueden haber contribuido a la ausencia de una diferencia observada en los dos preparados de premezcla de insulina.

No se observaron diferencias significativas en ningún parámetro glucodinámico o farmacocinético durante las horas 4-12 después de las inyecciones de insulina. Esto sugiere que el riesgo de hipo o hiperglucemia tardía no se ve afectado por el tipo de premezcla de insulina utilizada. Un solapamiento en los perfiles de acción de las insulinas regular y NPH durante las horas 3 y 5 y un perfil de acción relativamente plano de la NPH durante las horas 6-12 podrían explicar estas observaciones (12,13).

En resumen, existen diferencias estadísticamente significativas en los parámetros glucodinámicos y farmacocinéticos entre las mezclas de insulina 50/50 y 70/30 durante las primeras 4 h después de una única inyección en voluntarios sanos. Esto sugiere que las preparaciones de premezclas de insulina 50/50 pueden ofrecer la ventaja de reducir las excursiones glucémicas postprandiales en pacientes con diabetes que requieren insulina.