‘ Evitar reducciones preventivas de la dosis de warfarina a menos que se prescriba trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX) o metronidazol. B
‘ Recomendar un método anticonceptivo de respaldo a una mujer que esté tomando un antibiótico de amplio espectro y dosis bajas de AO, especialmente si la mujer tiene sobrepeso. C
‘ Considerar el uso del macrólido claritromicina o de la fluoroquinolona ciprofloxacina en pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT o que tienen mayor riesgo de sufrir torsades de pointes (TdP). B
‘ Abstenerse de advertir a los pacientes que toman metronidazol que no consuman alcohol. A
Fuerza de la recomendación (SOR)
A Evidencia orientada al paciente de buena calidad
B Evidencia orientada al paciente inconsistente o de calidad limitada
C Consenso, práctica habitual, opinión, evidencia orientada a la enfermedad, series de casos
A pesar de los datos alentadores de que la prescripción de antibióticos está disminuyendo, a los pacientes se les siguen prescribiendo antibióticos con frecuencia, lo que hace que estos agentes sean la 12ª clase de fármacos más utilizados1. Al mismo tiempo, los prescriptores atienden a pacientes con regímenes farmacológicos cada vez más complejos que proporcionan un terreno fértil para las interacciones farmacológicas con estos antibióticos. Y, por supuesto, los factores relacionados con el estilo de vida, como el consumo de alcohol, se tienen en cuenta a la hora de hacer cualquier prescripción.
Como farmacéuticos, nos encontramos con que ciertas preguntas sobre la prescripción de antibióticos y sus interacciones surgen con frecuencia. Estas preguntas suelen referirse al uso de warfarina, anticonceptivos orales, fármacos que prolongan el intervalo QT y alcohol. Pero los informes contradictorios sobre cuestiones como la monitorización del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que toman warfarina y antibióticos, y si (o qué) antibióticos disminuyen la eficacia de los anticonceptivos orales (AO) pueden hacer que la toma de decisiones sea un reto.
Esta revisión ofrece respuestas basadas en la evidencia a las preguntas que pueda tener. También detalla algunas fuentes de información fiables que puede consultar (TABLA 12-7) cuando discuta las opciones de tratamiento con otros miembros del equipo sanitario.
La respuesta sencilla es que los agentes con menor probabilidad de afectar al INR, como la penicilina G, la clindamicina y las cefalosporinas de 1ª y 4ª generación, son un buen punto de partida, y que la reducción preventiva de la dosis de warfarina depende del antibiótico que se prescriba.
La respuesta más detallada. Los mecanismos fundamentales de interacción entre la warfarina y los antibióticos son dos:8
- Los agentes antimicrobianos alteran la flora gastrointestinal que sintetiza la vitamina K.
- Los antimicrobianos inhiben las enzimas del citocromo p450 (CYP450) (principalmente CYP2C9 y 3A4), que son responsables del metabolismo de la warfarina.
Los antibióticos con mayor probabilidad de interferir con la warfarina son TMP/SMX, ciprofloxacino, levofloxacino, metronidazol, fluconazol, azitromicina y claritromicina (TABLA 2).9,10 Los agentes de bajo riesgo incluyen la clindamicina, la cefalexina y la penicilina G. Cuando se prescribe un antibiótico a un paciente que toma warfarina, es importante no sólo conocer los agentes que deben evitarse, sino también los que no requieren una monitorización más frecuente del INR.
¿Reducción preventiva de la dosis de warfarina? Algunos médicos realizan reducciones preventivas de la dosis de warfarina en un intento de evitar INRs supraterapéuticos en pacientes a los que se les prescriben antibióticos. Sin embargo, la evidencia sugiere que este paso debe considerarse sólo en presencia de los antibióticos TMP/SMX y metronidazol.9,11
Un estudio de 2008 investigó los efectos anticoagulantes de una reducción preventiva de la dosis de warfarina del 10% al 20% frente a ningún cambio de dosis en pacientes que tomaban TMP/SMX o levofloxacino. Los investigadores descubrieron que la reducción preventiva de la dosis de warfarina (intervención) disminuyó significativamente el número de valores de INR supraterapéuticos por encima de 4 en comparación con los controles (2 de 8 frente a 8 de 9).12
En el grupo de reducción de la dosis, ningún paciente que recibiera TMP/SMX desarrolló un INR subterráneo, mientras que el 40% (4 de 10 pacientes) que recibió levofloxacino desarrolló un INR subterráneo.12 Los autores del estudio concluyeron que una reducción profiláctica de la dosis de warfarina del 10% al 20% es eficaz para mantener la anticoagulación terapéutica en los pacientes que reciben TMP/SMX. Añadieron que, si bien no es necesario cambiar la dosis de warfarina con levofloxacino, el seguimiento del INR a corto plazo es un enfoque prudente para prevenir los INR subterráneos. Otros recomiendan la monitorización del INR cuando se inicia y se interrumpe la terapia antibiótica y siempre que se cambie la dosis.9
Un estudio de cohortes retrospectivo de 2010, realizado en un solo centro, analizó a pacientes que tomaban metronidazol y warfarina. Los investigadores compararon a los que recibieron una reducción preventiva de la dosis de warfarina (la reducción media fue del 34,6% ± 13,4%) con los que no lo hicieron y encontraron una diferencia media estadísticamente significativa en el INR de 1,28 (P=.01).13
Casi la mitad (46%) de los pacientes que no recibieron una reducción de dosis de warfarina tuvieron un INR >4, mientras que ninguno de los pacientes del grupo de reducción de dosis de warfarina lo tuvo (P=.05). Aunque este resultado secundario no fue estadísticamente significativo (probablemente debido a la pequeña población de la muestra), la implicación es clínicamente significativa. Dos pacientes que redujeron su dosis tuvieron un INR subterapéutico en comparación con ninguno de los pacientes del grupo de control, lo que tampoco fue una diferencia estadísticamente significativa.
Los autores concluyeron que una reducción del 30% al 35% en la dosis media diaria de warfarina es eficaz para mantener la anticoagulación terapéutica en los pacientes que inician el tratamiento con metronidazol.
Eventos hemorrágicos significativos. En un estudio de cohortes retrospectivo de algo más de 22.000 veteranos a los que se les prescribió warfarina durante ≥30 días ininterrumpidos y a los que se les administraron antibióticos con un riesgo alto o bajo de interacción con la warfarina, se estudiaron los acontecimientos hemorrágicos significativos durante un mes.10 Se produjeron 93 acontecimientos hemorrágicos significativos en el grupo de alto riesgo y 36 en el de bajo riesgo en el transcurso del estudio. El agente asociado con el mayor riesgo de hemorragia fue el TMP/SMX (cociente de riesgos = 2,09; IC del 95%, 1,45-3,02). Cabe destacar que el metronidazol no se incluyó en este criterio de valoración del estudio.
El criterio de valoración secundario del estudio del INR >4 encontró que el 10% de los pacientes que tomaban metronidazol y el 8% de los pacientes que tomaban TMP/SMX además de warfarina tenían INRs >4. Casi el 10% (9,7%) de los pacientes a los que se les prescribió fluconazol tuvieron un valor máximo de INR >6. Los pacientes que tomaron antibióticos de bajo riesgo (clindamicina o cefalexina) no tuvieron un mayor riesgo de hemorragia. Se observó que la monitorización del INR en los 3 a 14 días siguientes al inicio de los antibióticos disminuye el riesgo de eventos hemorrágicos graves (HR=0,61; IC del 95%, 0,42-0,88). Un control más frecuente del INR por sí mismo (sin reducciones preventivas de la dosis de warfarina) es apropiado para otros antibióticos, incluidos los macrólidos, las tetraciclinas y algunas cefalosporinas (de 2ª y 3ª generación).9
LA LÍNEA BÁSICA Cuando se prescriban antibióticos a pacientes que toman warfarina, hay que intentar elegir agentes con una menor probabilidad de afectar al INR, como la penicilina G, la clindamicina y las cefalosporinas de 1ª y 4ª generación. Con estos agentes, no es necesario realizar pruebas de INR más frecuentes ni reducir preventivamente la dosis de warfarina. En los pacientes en los que no pueda evitarse el uso de TMP/SMX o metronidazol, considere la posibilidad de reducir la dosis de warfarina del paciente entre un 10% y un 35% y vuelva a comprobar el INR 5 días después de iniciar el antibiótico.9,11,12 Cuando prescriba agentes como fluoroquinolonas, macrólidos y tetraciclinas, no reduzca la dosis de warfarina del paciente de forma preventiva y vuelva a comprobar el INR 5 días después de iniciar la terapia.